Síndrome de Turner

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¿Qué es el Síndrome de Turner?

(Dr. B. Moreno Esteban)

El Síndrome de Turner es una alteración cromosómica encuadrada dentro de las disgenesias gonadales que cursa con talla baja, infantilismo sexual y malformaciones somáticas.

La primera cita en la literatura de una disgenesia gonadal data del siglo XVIII.

FUNKE en 1902 publicó un caso de una enferma con pterigium colli. Anatomopatólogos como OLIVET (1923) y RONDERATH y MEYER (1925) encontraron las cintillas ováricas. ULRICH (1930) llamó la atención de enfermas con membranas en el cuello y linfedema en extremidades.

Sin embargo es mérito de Henry TURNER, en Oklahoma, quien sistematizó por primera vez la enfermedad que lleva su nombre. Describió 7 mujeres que cursaban con inmadurez sexual, pterigium colli (que lo diferenció del cuello corto del klippel-Feil) y cúbito valgo.

CASTILLO en 1947 y REFORZO en 1949, ya publicaron casos de esta entidad, a la que denominaron "síndrome de los ovarios rudimentarios".

WILKINS (1950) realizó estudio anatomopatológico de 3 enfermas con características clínicas de este síndrome, observando que los ovarios de estas pacientes estaban representados por unas formaciones acintadas de tejido conectivo exentas de células germinales.

POLANI en 1954, mediante la determinación del sexo nuclear confirmó la presencia de cromatina sexual negativa, al no existir más que un cromosoma X.

FORD (1959) con la introducción del cariotipo confirma que se trata de 45 XO (monosomía sexual), aunque después se describen los mosaicos y otras anomalías estructurales cromosómicas.

 

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¿Cuáles son los síntomas?

La constitución cromosómica 45 XO se da en uno de cada 2.500 nacidos vivos con fenotipo femenino. Esta incidencia puede ser mayor si se tiene en cuenta que el 5% de abortos espontáneos tienen este mismo cariotipo.

Aun cuando su etiopatogenia no es bien conocida, parece ser el resultado de una no disyunción materna ó paterna. Se han encontrado además diferentes mosaicos, delecciones del brazo largo del cromosoma X e isocromosomas.

Estas pacientes presentan genitales externos femeninos, con útero y trompas normales, pero de tipo infantil. No existen ovarios, que están sustituidos por unas formaciones de aspecto acintado y color blanquecino, situados en los ligamentos anchos. Microscópicamente se comprueba que estas estructuras son de tejido conjuntivo fibroso, dispuestas en remolinos y carentes de células germinales.

En la clínica destacan tres aspectos:

Los estudios de la GH a diferentes estímulos farmacológicos demuestran datos contrapuestos, aunque existe menor respuesta al GRF que en individuos normales en edades puberales. Se han encontrado diversos grados de disfunción neurosecretora y disminución de la Sm C entre los 11-12 años. Por otro lado estas niñas presentan aumento de la secreción androgénica que normalmente se produce en torno a los 9 años, y ello podría influir en la dinámica de la hormona del crecimiento. Hay que tener en cuenta que existe una cierta displasia esquelética en algunos casos.

La disfunción más frecuente en un órgano en el síndrome de Turner es la disgenesia ovárica. LIPPE prefiere el término de "fracaso ovárico", ya que el feto a las 14-16 semanas de la gestación presenta ovarios de estructura histológica normal, así como también lo son las trompas, el útero y la vagina. Es en el último trimestre del embarazo y en los meses siguientes a la gestación cuando se produce una rápida atresia de los ovocitos y fibrosis del estroma . Sin embargo este proceso a veces no es absoluto ni es todas las asenfermas, y ello explica el que un 5% de ellas puede haber un grado de función ovárica residual suficiente para iniciar el desarrollo de las mamas en la pubertad y algunas pueden tener una o más menstruaciones espontáneas. Raramente tienen ovulaciones, habiéndose observado casos de embarazos, tanto en niñas con monosomía como con mosaicos.

Las gonadotropinas permanecen en niveles altos durante los primeros años de la vida (sobre todo la FSH), para luego disminuir a niveles similares a las niñas normales. Al no producirse la pubertad, por fracaso ovárico, aumentan las gonadotropinas hasta niveles de menopáusicas, y por tanto no se produce el desarrollo de los caracteres sexuales secundarios, y las afectas permanecen sexualmente infantiles y con amenorrea primaria.

Hasta hace poco la infertilidad era definitiva, pero gracias a las investigaciones en la donación de óvulos y su implantación en el útero de la receptora, la maternidad es posible, aunque deben resolverse algunos problemas como cronizar los ciclos hormonales de la donante y de la receptora, así como encontrar el momento optimo para el trasplante de embriones al útero. (Ver perspectivas de reproducción en el capitulo V).

Otro tema debatido durante años era el de la extirpación de las cintillas ováricas. No hay ninguna razón para realizarlo, a no ser que presenten signos de virilización o haya en el cariotipo un cromosoma Y (muy raro), en cuyo caso hay riesgo de formación de gonadoblastomas.

Son variadas y dependen muchas veces de los diversos cariotipos.

En el momento del parto suele ser frecuente el linfedema de las extremidades ó el higroma de la nuca, ambos condicionados por una hipoplasia de los vasos linfáticos superficiales (25%de los casos). Se produce un bloqueo linfático, que en general desaparece durante el primer año de la vida, aunque a lo largo de ella puede dar lugar a fenómenos de edema intermitente y tendencia a la linfangitis.

El descenso de la línea de implantación posterior del cabello y la rotación de las orejas, pueden ser consecuencia de la distensión de la nuca.

Con frecuencia presentan grados variables de disminución de la mandíbula (micrognatia) y secundariamente deficiente implantación dentaria. Puede haber paladar ojival, epicanto, sinofridida y disminución de la distancia interorbitaria.

El cuello presenta evidente acortamiento, siendo más ancho de lo habitual. En una cuarta parte de los casos hay pterigium colli. Hay una elevada frecuencia de esta anomalía en la monosomía sexual (45X0). Este cuello alado se forma por unos pliegues cutáneos a modo de membranas, de forma triangular que van desde la región mastoidea hasta el acromión (cuello de esfinge).

El tórax es ancho, con aumento de la distancia entre las mamilas (tórax en escudo) y no hay desarrollo en los casos típicos.

Existen alteraciones óseas como el genu valgo, escoliosis y otras anomalías ortopédicas. De las más frecuentes son el cúbito valgo y el acortamiento del cuarto metacarpiano (73% y 54% de nuestra serie respectivamente). Se ha descrito el signo del carpo- mucho más inconstante- que es la disminución del ángulo formado por la extremidad inferior del cúbito y la primera fila de huesos del carpo. BERCU opina que a veces los huesos del carpo están tan característicamente afectados, que simulan una red de pescar, lo que en muchas ocasiones constituye la clave del diagnóstico clínico del síndrome de Túrner.

Suele haber osteoporosis.

Las anomalías cardiovasculares son relativamente frecuentes, sobre todo la coartación aórtica (10%), la estenosis aórtica y las valvulopatías (tricúspide y aórtica), aunque también pueden haber defectos del tabique interventricular, malformaciones de los grandes vasos y dextrocardia. Cada vez hay mas descripciones de aneurismas disecantes de aorta, de cuyo origen pueden ser responsables trastornos hemodinámicos ó defectos mesenquimales primarios.

Pueden aparecer malformaciones renales con una frecuencia que oscila entre el 35-70 % en las diferentes series. Duplicación parcial ó completa del sistema pielocapilar, riñón en herradura, uréter retrocava, anomalías del árbol vascular y agenesia unilateral, son algunas de las encontradas.

No es infrecuente la aparición de alteraciones metabólicas como la hipertensión arterial y la mellitus (ó intolerancia hidrocarbonada) así como la hipertensión arterial y la diabetes mellitus (ó intolerancia hidrocarbonada) así como enfermedades inmunológicas asociadas, como tiroiditis de Hashimoto, síndromes poliglandulares autoinmunes, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, etc. Se ha sugerido que las familias con riesgo de padecer trastornos inmunológicos, presentan con más frecuencia cromosomapatías, con el síndrome de Down, Klinefelter, Turner, etc. Otra hipótesis sin confirmar sería que la función inmunorreguladora del cromosoma X se perdería ó no se expresara con normalidad.

La piel suele ser laxa y tienen con frecuencia abundantes nevus pigmentados. Puede haber tendencia a la formación de queloides.

La inteligencia suele ser normal, aunque su siquismo puede influir en mayor o menor grado las anomalías somáticas.

 

 

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Genética del Síndrome de Turner

(Dra. A. Pérez Castillo)

En 1938, Turner describió en siete mujeres, de 15 a 23 años, el síndrome que lleva su nombre; no sería hasta 1959 cuando Ford y col., y Fraccaro y col., demostrasen en tres pacientes que el número de cromosomas era de 45, debido a la ausencia de uno de los cromosomas sexuales.

Desde este primer hallazgo han sido muchos los estudios citogenéticos llevados a cabo en mujeres afectadas del síndrome de Túrner, lo que ha permitido conocer son muy variadas las alteraciones de los cromosomas sexuales que pueden dar lugar al síndrome; a su vez, estas alteraciones han propiciado la localización de genes que controlan determinados rasgos fenotípicos. La prevalencia estimada al nacimiento es de 1 por cada 10.000 mujeres (Polani, 1981), de ellas entre un 40-60% tienen un cariotipo 45,X, el resto son mosaicos o alteraciones estructurales de algunos de los gonosomas.

El complemento cromosómico 45, X, se encuentra entre los pacientes con los rasgos clínicos más severos : cuello alado, "cubitus valgus", coartación de la aorta, disgnesia gonadal y baja estatura. Sólo un 3% menstrúan y sólo un 5% tienen desarrollo mamario. Sin embargo, entre las pacientes 45,X, existe una amplia variación fenotípica que se manifiesta por el hecho de que individuos estudiados se sabe que han tenido hijos (de la Chapelle, 1983). Esto último no es extraño, ya que se sabe que hasta ahora el 3º mes de vida embrionaria el desarrollo ovárico es normal, incluyendo la presencia de numerosas y bien organizadas células goniales. No obstante, estas células sufren un elevado porcentaje de atresia antes del crecimiento, de forma que al nacer es raro que una paciente 45,X, tenga más de un 10% de ovocitos. Esta atresia continúa, de forma que en la pubertad la mayoría de las mujeres 45,X tienen gónadas acintadas (Polani, 1981).

De las anomalías del cromosoma X que se encuentran en pacientes Túrner, podemos hacer grandes grupos: 1) las deleciones del brazo corto (Xp) y 2) las deleciones del brazo largo (Xq).

1) En el primer grupo se encuadran los isocromosomas para brazo largo (Xq): 46, X, i (Xq) y las deleciones del brazo corto propiamente dichas: 46,X del (Xp). Las primeras son pacientes muy similares a las 45,X, con baja estatura, isgenesia gonadal y rasgos Turner. Sin embargo, cuando el isocrosoma X es dicéntrico o cuando se trata de deleciones del brazo corto, se ha comprobado que el número de pacientes que menstrúa y desarrolla pecho es mayor.

Estas observaciones sugerían la existencia de genes determinantes del mantenimiento de los ovocitos en la región más proximal de Xp (Ferguson-Smith, 1965), hipótesis que se confirmaría al detectarse deleciones muy distantes del brazo corto, que producían -rasgos Turner, pero en las que la función gonadal se mantenía, mientras que las deleciones más proximales estaban asociadas con fenotipos Túrner completos que incluían la desgenesia gonadal (Wyss y col., 1982). Es de destacar, que cuando la deleción del brazo corto implica sólo un pequeño fragmento de la banda Xp21 (Oliver y col., 1976) no aparece ni baja estatura ni disgenesia gonadal.

2) Por lo que respecta a las deleciones del brazo largo: 46, X, del (xq), se han descrito con menos frecuencia que las anteriores quizá porque manifiestan rasgos clínicos menos severos. La mayoría de estas pacientes tienen amenorrea, pero comparadas con las 45, X, es más elevada la proporción de las que menstrúan , lo que parece indicar que el mantenimiento de los ovocitos requiere también genes presentes en el brazo largo del cromosoma X. En apoyo de esta idea está el hallazgo de Krauss y col. (1987) que han encontrado fallo prematuro del ovario, a nivel familiar, en mujeres portadoras de una delección intersticial en el brazo largo del X. La estatura es superior a la de las pacientes monosómicas, pero tampoco es normal, de lo que se deduce que la estatura resulta menos afectada por los genes de Xq que por los genes de Xp.

3) Alteraciones estructurales del cromosoma X menos frecuentes son los cromosomas X en anillo: 46, X, r (x) y translocaciones entre dos cromosomas X van desde Turner, completos hasta mujeres sólo con disgenesia gonadal. Anomalías del cromosoma y tales como isocromosoma para el brazo largo: 46,x, i (Yq) y deleciones del brazo corto: X, del brazo corto: X, del (Yp)se han encontrado sen individuos fenotípicamente mujeres con gónadas acintadas bilaterales, de lo que se ha deducido que el gen (o genes) determinante de los testículos debe localizarse en Yp.

4) Otro gran apartado de alteraciones cromosómicas presentes en pacientes afectas del síndrome de Turner, lo componen los casos de mosaicismo (%). El más frecuente: 45,X/46,XX, se describe en mujeres que generalmente manifiestan menos anomalías que los 4,X puros, como pone de manifiesto el hecho de que el 12% de ellas menstrúen, frente a sólo un 3% de los casos puros y que un 18% tengan desarrollo mamario frente a un 5% de las mujeres 4,X La estatura, también, es generalmente superior Otros ejemplos de mosaicismos son los: 45,X/47,XXX; 45,X/46,XX/47,XXX o los 45,X/46,XY, estos últimos usualmente tienen ambigüedad genital y, gónadas disgenéticas mixtas, pero también pueden tener gónadas bilaterales acintadas y rasgos de Turner, haciéndolas clínicamente indistinguibles de las 45, X. En pacientes 45, X/46,XY, la ocurrencia de gonadoblastomas disgerminomas, que manifiestan en el 2º o 3º decenio de la vida, se sitúa entre un 15-20%, de ahí la importancia de determinar o más pronto posible el cariotipo de estas pacientes.

Las alteraciones cromosómicas que dan lugar al síndrome de Turner, parece que en general son de origen cigótico o postcigótico. Referente a esta hipótesis está la elevada frecuencia de los casos de mosaicismo con una línea que lleva un X o un estructuralmente anormal (Gernabm 1970), la ocurrencia simultánea de gemelardad monocigótica y aneuploidia 45,X (Karp y col., ha observado en otras alteraciones cromosómicas en las que si ocurre y donde el error es precitogótico (del Marzo y col., 1982).

El hecho de que mujeres portadoras de un completo cromosómico 45, X, manifiesten una serie de alteraciones fenotípicas, representa una incógnita, si se tiene en cuenta que en las mujeres normales sólo un cromosoma X es funcional y el otro está inactivado desde el estadio de blastocisto (Therman, 1980). De ahí, que la carencia de dos X activos n la meiosis podría ser importante en la etiología de la disgenesia gonadal y un menor número de regiones activas del X podrían propiciar la aparición de los otros rasgos turnerianos (Therman y col., 1980).

Finalmente es de destacar el elevado número de abortos que presentan un cariotipo 45, X. De todos los abortos espontáneos con alteración cromosómicas del 99% de las concepciones 45, X, abortan espontáneamente. Esto representa un nivel de muerte fetal muy superior a otras alteraciones cromosómicas, tales como la trisomía 13, 18 ó 21, con la contradicción que supone el que las anomalias fenotipicas de los individuos 45, X que llegan a nacer son mucho menos graves que las de los pacientes 45, el único X presente es de origen materno (Sanger y col., 1971) se pensó que tal vez los fetos con sólo un X paterno abortarían más frecuentemente. Esta hipótesis se descartaría cuando Hassold y col. (1985) utilizando técnicas de biología molecular encontrasen en abortos resultados similares a los de los nacidos vivos, a pesar de la elevada mortalidad prenatal, es la de4 todo los fetos 45, X que sobreviven hasta el nacimiento son en realidad mosaicos crípticos para una línea celular normal. Hook y Warburton (1983) llegarían a esta conclusión, tras la observación de que entre los abortos espontáneos es muy raro encontrar mosaicos y nunca se encuentra fetos 46, X, i (Xq) de lo que se deduce que cualquiera que sea l mecanismo, parece claro que más de una única dosis de algunos loci del brazo largo del cromosoma X (ó una dosis única del X y del Y) es fetoprotectora.

 

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Tratamiento Ginecológico del Síndrome de Turner

S. Monereo Mejias

El síndrome de Turner, es una disgenesia gonadal bilateral, con atrofia ovárica, infantilismo sexual, fenotipo femenino, talla corta, y una serie de estigmas somáticos característicos.

Se debe generalmente a una monosomía del cromosoma X, que puede afectar a una o varias líneas celulares, siendo la forma de 45X la más infrecuente, ya que es una alteración prácticamente letal in útero (1 de cada 15 abortos suele ser una monosomía X).

Los supervivientes suelen padecer alguna línea de mosaico o solo anomalías estructurales del cromosoma X. Ocasionalmente se descubren enfermas con 46XX en sangre periférica y en fibroblastos, con distribución en mosaico sólo en las gónadas. Esto nos indica que el error más frecuente es postmitótico.

El cromosoma X suele ser de origen materno con pérdida del paterno.

La gónada fetal que en un principio es normal, va sufriendo fenómenos de atrofia folicular y degeneración progresiva, de forma que en el momento de la pubertad, tan sólo quedan unas cintilla ováricas atróficas, a consecuencia de lo cual aparece amenorrea primaria, genitales externos femeninos pero inmaduros sin formación mamaria. Los genitales internos son normales (útero y trompas aunque de pequeño tamaño.

 

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Correlación Fenotipo Cariotipo

La pérdida del cromosoma X o Y ocurre en las primeras divisiones mitóticas, por lo que no todas las líneas pueden quedar afectadas. Los estudios genéticos demuestran que para la función gonadal sea normal, es esencial un segmento (Xq13q29) del brazo largo del cromosoma X.

Cuando surgen puntos de rotura, o desarreglos en este segmento, en hembras aparece amenorrea primaria o secundaria.

En mosaicos 45X46XX-45x/ 47XXX, existen casos descritos de desarrollo mamario, menstruaciones e incluso fertilidad.

En mosaicos 45X / 46XY - 45X/YY, pueden aparecer signos de virilización dependiendo del resto de tejido testicular funcionante.

Esto no sólo influye en el desarrollo de genitales externos (femenino, masculino o ambiguos) sino en la talla y desarrollo de las anomalías somáticas. En el momento de la pubertad pueden virilizarse si existe actividad de las células de Leydig, o permanecer sexualmente infantiles por la disgenesia gonadal, o bien feminizarse por la presencia de un tumor productor de estrógenos.

Estas pacientes presentan mayor índice de tumores gonadales de hasta el 20% a partir de la segunda década (germinomas, gonadoblastomas) por lo que las gónadas debeser extirpadas.

En el caso de monosomía 45X, en el que no se haya observado ningún signo de virilación prenatal o puberal y no existen evidencias citigenéticas de que exista una línea celular cromosoma Y, no parece necesaria la extirpación profiláctica de las gónadas. Aun así a veces detectar pequeños focos de tejido testicular disgenético mediante antígenos H- Y es muy difícil ya que casi todas las Turner presentan títulos bajos.

 

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Función Hipofiso-Gonadal

Estas enfermas padecen de una disgenesia gonadal que se caracteriza por una rápida atresia o fallo ovárico precoz, tras alcanzar en las primeras fases del desarrollo embrionario una estructura y funcionamiento ovárico normal.

En efecto la migración de las células germinales a las crestas gonadales, la instauración de las divisiones meióticas, y el desarrollo del resto de las estructuras genitales internas es normal, y a medida que avanza la gestación, se produce de forma progresiva atresia de los ovocitos, hilalinización del estroma, dejando los ovarios como cintillas fibrosas.

Dependiendo de sí el fallo ovárico es total o no, puede haber niñas afectadas que presenten telarquia, menarquia y hasta fertilidad, con el consiguiente riesgo de malformaciones fetales en su descendencia.

Hormonalmente el cuadro es un hipogonadismo- hipogonadotróico con niveles de LH y fundamentalmente FSH elevados por encima de los niveles correspondientes a su edad y hiperespuesta al estimulo con LHRH.

La adrenalina es normal, con niveles de andrógenos adrenales normales por lo que suelen desarrollar vello pubiano. Los niveles de DHEA, DHEA-S, Androtendiona, son normales al comienzo de la pubertad, aunque luego quedan en limites bajos debido a la falta de contribución adrenal.

La ausencia de un feedback negativo al no haber hormonas sexuales produce un aumento en las gonadotropinas a lo largo del desarrollo pero de forma constante, sino al igual que en los normales y en niños agonadales, con variaciones en el tiempo: valores altos en la primera infancia bajos casi nulos de los 4 a los 8 años, para elevarles a niveles postmenopáusicos en la pubertad.

Como norma general las niñas actas de este síndrome, presentan amenorrea primaria (representa el 30% de las consultas por amenorrea primaria) con ausencia de desarrollo de caracteres sexuales secundarios, no obstante, no es el caso en el 100% de las pacientes ya que lo más frecuente son cuadros de mosaico con probabilidad de que exista alguna linera celular que permita restos de tejido ovárico o testicular funcionante que pueda producir una secreción hormonal suficiente como para que se desarrollen caracteres sexuales secundarios, no obstante, o es el caso en el 100% de las pacientes ya que lo más frecuente son cuadros de mosaico con probabilidad de que exista alguna linera celular que permita restos de tejido ovárico o testicular funcionante que pueda producir una secreción hormonal suficiente como para que se desarrollen caracteres sexuales secundarios e incluso aparezcan reglas, datos que complicarían la sospecha diagnóstica.

 

 

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¿Cómo se trata?

El tratamiento en el síndrome de Turner debe cumplir tres objetivos primordiales:

La extirpación profiláctica de las gónadas para evitar el posible desarrollo de un tumor maligno no es obligatorio en todos los casos, debe hacerse siempre que exista un cromosoma Y en el cariotipo que pueda mantener algún resto de tejido testicular con gonadoblastos que puedan degenerar.

Uno de los problemas más graves de las niñas afectas de S. de Turner, es el retraso de talla final, ya que apenas alcanzan los 145 cm.

Aunque la razón está todavía por dilucidar, existen diversos estudios en los que se demuestra que existe alguna alteración en la secreción de la GH.

Por otro lado, sabemos la importancia que tienen las hormonas sexuales sobre el crecimiento. Centrándonos en los estrógenos, sabemos que potencian la liberación de la GH, aumentando la respuesta de GH a otros estímulos, (fenómeno de "primmig" que aveces se utiliza para diferenciar un déficit real de GH, e un déficit debido a una pubertad retrasada).

Por otro lado, tiene un efecto anabólico con la GH ya que aunque en menor cuantía que la testoterona, aumentan la retención de N, siempre que se utilicen a dosis bajas.

Basándonos en estos datos, y en aquellos obtenidos en niños con resistencia periferica a los andrógenos en los que se produce un estirón puberal como el de las niñas, se demuestra que los estrógenos son indispensables para que se produzca el estirón puberal. Ello hace que la administración e estrógenos tenga una doble misión durante la pubertad: Contribuir al aumento de talla del estirón puberal, y facilitar el desarrollo de caracteres sexuales secundarios.

CUANDO Y COMO ADMINISTRARLOS

Este tema está todavía hoy en día sin resolver.

Hasta el momento actual la pauta normalmente empleada, era la administración de dosis altas de estrógenos (20 mcg/día), a partir de los 12-13 años, con lo que se conseguía, desarrollo de caracteres sexuales secundarios, acompañado de un pequeño estirón puberal, y de un cierre de las epífisis.

Hoy tenemos datos, basados en niños normales y con déficit de GH en relación a los fenómenos de crecimiento que ocurren durante la pubertad: Sabemos que son fundamentales - La talla con la que se inicia la pubertad, el tiempo que esta dura y la edad ósea, siendo de menos importancia el tipo de tratamiento que se instaure. En base a ello, se ha comenzado nuevos tratamientos utilizando dosis bajas de estrógenos.

Levine y Ross (1987) en Filadelfia, administraron a un grupo de niñas con S. de Turner de diferentes edades, 100ng/kg/ día de etinil estradiol durante 6 meses. Con ello obtuvieron un aumento en la velocidad de crecimiento, y una mejoría estadística significativa en el pronóstico de talla, sin que la edad ósea se modificara más que el grupo placebo.

Recientemente, Zachmann en un estudio sobre la interrelación de los esteroides sexuales y la GH, propone la administración de dosis bajas de estrógenos de 0.05 a 0.1 mcg/kg/día, comenzando con una edad ósea de 10 años.

Teniendo en cuenta estos criterios y aunque todavía no existen estudios definitivos el tratamiento debe comenzarse antes de lo que se venía haciendo, teniendo en cuenta dos premisas fundamentales:

El tratamiento ginecológico de estas enfermas consiste en la sustitución hormonal de por vida.

El tratamiento debe comenzarse con dosis de estrógenos: etinil- estradiol 100ng/ kg/ dia a una edad ósea de 10 años. Se debe mantener hasta los 12 años a partir de entonces la dosis se debe incrementar a 5 -10 mcgs día con lo que aparecerá desarrollo mamario, vello axilar y pubiano, y un discreto estirón puberal. La dosis debe incrementarse de forma progresiva hasta llegar a los 20 mcg diarios.

Una vez conseguido el desarrollo de caracteres sexuales secundarios, para evitar la aparición de hiperplasias, displasias, etc. que puedan degenerar en algún carcioma, a los 6 meses debe asociarse algún derivado de la progesterona.

Por lo general estas pacientes con dosis inferiores a 550 mcg. de etinil estradiol o mestranol administrados de forma intermitente, o asociadas a algún progestageno como la medroxiprogesterona a dosis de 10 mg durante los 10, 12 días de cada mes, se consigue mantener un desarrollo sexual normal, con pseudoreglas periódicas a la vez que previene la osteoporosis, y se mantienen los perfilas lipidicos sanguíneos típicamente femeninos protectores de la arterioesclerosis. Dado que el problema central reside en la atrofia del tejido ovárico con ausencia de ovocitos, son enfermas estériles.

En la actualidad diversos centros dedicados al estudio y tratamiento de los problemas de fertilidad como la Universidad Monash de Australia han intentado con éxito conseguir embarazos en enfermas afectas de síndrome de Turner, mediante programas de fertilización in vitro, la implantación de embriones en úteros previamente preparados.

TRATAMIENTO SUSTITUTIVO

ESTRÓGENOS: Aumentan la liberación de GH. Efecto anabólico sinérgico con GH. Producen el estirón puberal. Desarrollo de caracteres sexuales secundarios.

 

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Terapéutica del Crecimiento en el Síndrome de Turner

G. Seara, M. Fernández y F. Reverte

El retraso de crecimiento constituye la característica más constante del síndrome de Turner. Trataremos de resumir las ideas más actuales sobre posibilidades terapéuticas en este aspecto. Para ello haremos unas consideraciones iniciales sobre el patrón esencial del crecimiento en este síndrome para luego presentar los abordajes más utilizados para su tratamiento.

CARACTERISTICAS DEL CRECIMIENTO EN EL S. T.

Habría que recordar en primer lugar unos aspectos que nos parecen básicos en cuanto al crecimiento espontáneo de las niñas portadoras del síndrome: en primer lugar, que se trata de una cromosopatía por defecto de material cromosómico, y que este hecho suele implicar una cierta resistencia tisular a factores de crecimiento diversos. Segundo, que ya el crecimiento prenatal es defectuoso, con tallas medias al nacimiento inferiores a la media normal (Lenko et al, 1979), pero que, sin embargo, la velocidad de crecimiento en los dos o tres años de vida suele estar incluso por encima de lo normal, para ir disminuyendo paulatinamente a partir de ese momento (Ranke et al, 1983). Por tanto, en ausencia de otros estigmas del síndrome, el reconocimiento de su presencia por la cortedad de talla puede dilatarse en el tiempo. La talla media final, dejada a su evolución espontánea, suele ser inferior a 150 cm (Brook et al, 1974; Lyon et al, 1985), pero hay que señalar que sigue manteniéndose la relación con la talla media de los padres y que también se mantiene el crecimiento secular. Por todo ello, a la hora de analizar datos sobre aspectos terapéuticos, necesariamente precisamos utilizar como control una población contemporánea a la tratada, coetánea con ella y con unas características de talla familiar similares, extremos estos que no siempre son utilizados en la literatura sobre el tema.

En tercer lugar, las niñas con ST crecen en una atmósfera hormonal especial, no necesariamente idéntica en todos los casos y no suficientemente aclarada en la actualidad. El punto más característico es la deficiencia estrogénica, pero incluso éste es variable dado que no en todas las niñas se produce con la misma magnitud ni el mismo "tiempo". Incluso algunas pacientes tienen telarquia y hasta menarquia espontáneas como correlato de una estrogenización aceptable. Por lo que respecta a la dinámica de secreción de la hormona de crecimiento, los resultados son extremadamente variables, encontrando unos autores respuestas subnormales a estudios farmacológicos mientras otros obtienen resultados normales. Lo mismo ocurre con los estímulos con GHRH y con las concentraciones variables de SmC. El estudio de secreción espontánea de GH más conocido (Ross et al, 18) revela una tendencia a la disminución de la secreción integrada de GH con el aumento de la edad. Sim embargo, si tenemos en cuenta el momento en que se produce la máxima pérdida de talla, entre los 6 y los 10 años (Rnke et al, 1988), éste no coincide con la etapa de supuesta menor secreción hormonal. Por ello, aún teniendo en cuenta la inexperiencia de brote piberal de crecimiento, hemos de ser conscientes de que probablemente el inicio de un tratamiento deba ser más precoz de lo sugerido hasta ahora, puesto que en ningún caso vamos a conseguir artificialmente un crecimiento puripuberal suprafisiológico.

En cuanto lugar, podríamos referirnos al hecho de que la terapia sobre el crecimiento no solo influye en un sentido de desarrollo somático, sino que está implicada en todo el proceso de maduración psicológica y de adaptación de la propia imagen corporal. Independientemente de los logros que consigamos con la terapia, tenemos que movernos con cautela a la hora de crear expectivas que puedan ser falsas, tanto para el paciente como para la familia. Será de enorme interés trabajar con estrecha colaboración con los psicólogos a la hora de abordar este problema.

Por último, no está de más recordar que, especialmente en uno de los esquemas terapéuticos que presentamos, nos falta por reciente incorporación, la perspectiva histórica que nos permita confirmar si realmente las tallas definitiva son muy diferentes a las logradas con otros protocolos utilizados con mas tiempo.

POSIBILIDADES TERAPÉUTICAS

Por la brevedad de estas líneas nos limitaremos a referir aquellos usos terapéuticos con mayor difusión. Entre ellos, el primero en citar es indudablemente el grupo de los anabolizantes esteroideos, como la fluoximesterona y la oxandrolona.

Probablemente es este último el que haya tenido una utilización más amplia y del que disponemos de más datos respecto a las tallas definitivas de alrededor de 5 cm respecto a sus propios controles, con buena significación estadística (Urban et al, 1979; Sybert 1984; Heidemann et al 1987; Joss et al, 1988). Se acepta que los efectos colaterales del tratamiento son escasos, aunque en algún caso especialmente con las dosis más elevadas, se ha observado engrosamiento de la voz, clitoromegalia e hirsutismo, es decir, signos de androgenización periférica. Estos efectos son de poca intensidad en la mayor parte de los pacientes tratadas y utilizando las dosis más bajas pueden y suelen ser inexistentes. Son convenientes los controles hepáticos y de terapéuticos y de vigilancia periódica de la maduración ósea.

El segundo aspecto terapéutico que queríamos comentar es el uso de estrógenos. Hace unos años su utilización se hacía con una intención casi exclusiva de estrogenización periférica, usándolos a dosis altas y en general en forma de conjugados equinos, posteriormente sustituidos por derivados del estradiol. Sin embargo se observaba que respecto al crecimiento el gasto era inútil, ya que no solo se producía un escaso incremento de la talla sino también un rápido cierre de las metáfisis. A principio de los ochenta se demostró que la dosis óptima para producir un incremento de las somatomedinas séricas era tan baja como 25-100 ng/kg de etinil estradiol (Ross et al, 1983) y se comenzaron nuevos ensayos terapeútios con la utilización de dosis muy bajas de estrógenos. En ese sentido se pudo valorar como el tratamiento con 3-5 mcg/ dia de etinil estradiol incrementaba los niveles séricos de IGF-1 y su retirada les hacía disminuir a niveles pretratamiento (Cutler et al, 1985). Recientemente se han ofrecidodatos sobre el crecimiento con uso exclusivo de estradiol a las dosis referidas. Por lo general se obtiene un importante incremento de la velocidad de crecimiento parece disminuir en los años siguientes (Kastrup et al, 1988). En nuestra experiencia personal hemos utilizado dosis diarias de estrógenos equivalentes a 3-5 mcg de etinil estradiol asociadas a oxandrolona (o.o5-01 mg/kg/día) con buenos resultados iniciales y sin avance desmesurado de la maduración ósea, observando igualmente un pico de velocidad de crecimiento que raramente sobrepasa los dos años desde el inicio de la terapéutica. No obstante, nuestra impresión personal es que se pueden obtener nuevos incrementos cuando se añade posteriormente hormona de crecimiento en el momento en que la progresión anual de talla comienza a decrecer. Pese a que las dosis bajas son las más frecuentemente utilizadas en la actualidad, muy recientemente se publica un estudio retrospectivo de la asociación de oxandrolona con dosis elevadas posteriores de estrógenos que puede ser revisado como referencia (Lenko et al, 1988).

Y ya para finalizar esta rápida revisión sobre los procedimientos terapéuticos actuales en el síndrome de Turner hemos de referirnos a la utilización de hormona de crecimiento. La referencia obligada en este caso es a la experiencia norteamericana (lippe et al, 1988) que acabas de finalizar su cuarto año de seguimiento de un grupo total de 67 pacientes con ST. Inicialmente realizaron una división en cuatro subgrupos, uno de los cuales era utilizado como control mientras en los otros se aplicaba en orden aleatorio oxadrolona, hormona de crecimiento o la combinación de ambas. Desafortunadamente para la posible comparación de datos, aunque perfectamente comprensible desde un punto de vista ético, el grupo control desaparece tras el primer año para pasar a incrementar el grupo de mejor respuesta aparente. Los resultados comunicados hasta el momento parecen indicar una clara mejoría de la velocidad de crecimiento cuando se aplican GH y oxandrolona en combinación. El avance excesivo de la maduración ósea durante el primer año hizo aconsejable una reducción a la mitad de la dosis inicial de oxandrolona. Los datos publicados por B. Lippe muestran como ese crecimiento de talla es mayor en el primer año para disminuir en los años siguientes pero manteniéndose aún por encima de las velocidades del crecimiento previas al tratamiento, al menos en el esquema terapéutico utilizado por el grupo al que nos referimos, no parece producir eso buenos resultados mantenidos. Queda aún por ver cual es la incidencia real en la talla final que alcance estas pacientes, para poder tener una idea definitiva sobre la madurez de esta asociación terapéutica.

En el momento actual, en España está aceptado el uso de GH en el protocolo de utilización de Hormona de Crecimiento por el Ministerio de Sanidad. En los próximos años tendremos la experiencia de nuestro país respecto a la utilización de GH en estos pacientes no solo para valorar la velocidad de crecimiento, sino de logros, si los hay de la mejora en la talla final.

 

 

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Características Psicopatológicas del Síndrome de Turner

M. J. Mardomingo

Los trabajos sobre las características psicológicas del Síndrome de Turner han destacado tradicionalmente el déficit intelectual de estas pacientes y la ausencia de una morbilidad psiquiátrica superior a la de la población general.

Nos referimos brevemente a estos dos aspectos y al de la sexualidad, para exponer a continuación nuestra experiencia personal sobre la psicopatología de estas pacientes.

COCIENTE INTELECTUAL Y SÍNDROME DE TURNER

El cociente intelectual puede oscilar desde la normalidad hasta retrasos ligeros o medios, con preferente afectación del Cociente Intelectual (C.I.) manipulativo y menor del C.I. verbal, con especial dificultad en las pruebas de percepción espacial, característica del S. de Turner, hizo pensar en la existencia de un gen recesivo ligado al cromosoma X, responsable de estas habilidades y que explicaría la presencia del déficit de estas niñas. Esta hipótesis, no obstante, no ha sido demostrada (Robinson, A. 1982).

Las anomalías de los cromosomas sexuales, se caracterizan por una menor letalidad que las de los autosomas. De hecho, en las primeras, los trastornos somáticos suelen limitarse al aparato genital, mientras que los trastornos de los autosomas, la norma es la afectación de múltiples sistemas, concretamente de la estructura del cerebro y especialmente de la corteza cerebral. Esto explicaría que los retrasos intelectuales en el S. de Turner sean de grado ligero.

Otro hecho a destacar es que los trastornos de los cromosomas sexuales, tienen distinta repercusión en el C.I, según que afecten al cromosoma X o al cromosoma Y. Así la presencia de un cromosoma X supernumerario, es más lesiva que la de un cromosoma Y, hasta el punto de que el C.I del sujeto, decrece en orden inversamente proporcional al número de cromosomas X supernumerarios presentes. De esta forma una hembra XXXX tiene un retraso intelectual mayor que una hembra XXX y que un varón XXXY.

SÍNDROME DE TURNER Y MORBILIDAD PSIQUIÁTRICA

Algunos autores sostienen que el S. de Turner no implica "per se", un mayor riesgo de morbilidad psiquiátrica (Pitcher,1981). En nuestra experiencia personal el S. de Turner no representa un mayor riesgo de padecer una enfermedad psiquiátrica en sentido estricto: esquizofrenia; depresión bipolar, etc. pero si representa sin duda un mayor riesgo de trastornos, tanto en la integración familiar de la niña, como en la adaptación social.

SÍNDROME DE TURNER Y SEXUALIDAD

Desde el punto de vista de la sexualidad, en estas niñas la pubertad aparece de modo espontáneo en el 5% de los casos, la menstruación en el 1 a % y en el embarazo en un 0,01%. Las pacientes son heterosexuales, con actitudes y comportamientos típicamente femeninos.

PSICOPATOLOGÍA DEL SÍNDROME DE TURNER

La psicopatología del S. de Turner depende en nuestra opinión de tres factores fundamentales:

La talla corta de estas niñas, y la morfología facial, actúan como un elemento facilitador de dificultades en la socialización por una parte y de sobreprotección familiar por otra, reforzándose ambos mecanismos entre sí y pudiendo generar elevados niveles de ansiedad e información a la niña, ya en la pubertad, de las verdaderas características de su trastorno, puede ser un auténtico reto tanto para los padres como para los profesionales. Es decir, la niña con S. de Turner tiene que afrontar los múltiples cambios de la pubertad y de la adolescencia con un handicap sobreañadido.

En la Tabla I, se resumen la edad de consulta, el cariotipo, el cociente intelectual, el comienzo de la deambulación y la evolución de cinco pacientes afectas de Síndrome de Turner. Puede observarse que el C.I. más bajo (73 y 81 respectivamente) se da en los pacientes con cariotipo XO, y el C.I. más alto (108) en la niña con mosaicismo. La evolución guarda asimismo relación con el C.I.: siendo la mejor en los dos casos de mosaicismo y delección respectivamente, que siguieron estudios regulares cursando una de ellas en la actualidad primer curso de Derecho en la Universidad. Las mayores dificultades se presentaron en el área de la socialización, siendo más evidentes en dos de las pacientes con cariotipo XO. En la tercera no se pudo valorar pues su seguimiento se redujo a tres meses.

Pacientes	Edad	Cariotipo	C.I.	D. Psicomotor Deambulación	Evolución en años
1. M.V.G.	10	45XO Cromatina (-)	73	18 m.	8 a. Def. soc.
2. P.B.P.	14	Delección	95	18 m.	5 a. Estudia Derecho. Buena
3. S.R.	6	46XX / 45XO	108	15 m.	3 a. Buenos
4. M.J.R.	5	45XO Cromatina(-)	87	16 m.	9 a. Def. soc.
5. G.P.G.	9	45XO Cromatina(-)	81	17 m.	3 m.

A continuación se presentan las características psicopatológicas más significativas:

No cabe duda que el número de casos estudiados es muy pequeño, pero tiene la ventaja del minucioso y prolongado seguimiento que se ha hecho de los mismos, pudiendo concluirse la existencia de una cierta correlación entre cariotipo, malformaciones, C.I. y pronóstico. Estos resultados deben ser confirmados con posteriores y más amplias investigaciones.

La edad de los padres en el S. de Turner es similar a la de la población general. Tampoco se han descrito diferencias significativas en la clase social de la familia, no obstante, la clase social desfavorecida es un factor de riesgo con mayores posibilidades de presentación de trastornos emocionales y de posibilidades más bajos en el C.I.

Puede decirse en resumen, que el S. de Turner, por sus características morfológicas y cognitivas implica la vivencia de unos mayores niveles de estrés que la población general, y, por tanto, requiere mayores esfuerzos de adaptación.

El ser humano, ante las circunstancias ambientales y personales, realiza una evaluación de las mismas y una atribución de significados, siempre en relación con el bienestar del propio organismo, que tiene como último objetivo la adaptación. En evaluación de las situaciones es llevada a cabo por todos los organismos de modo tónico y basal (es decir, se trata de una especie de chequeo permanente) y de un modo idiosincrásico, es decir, una misma circunstancia no es percibida igual por los individuos y lo que para uno es un estímulo amenazador para otro puede ser placentero. Así el contacto con los amigos en grupo puede aparecer como placer o como una amenaza de fracaso. Es decir, existen unas diferencias básales individuales en la apreciación de la realidad.

El individuo, ante una determinada circunstancia, evalúa sus recursos y opciones de respuesta, buscando la adaptación.

Pues bien, las pacientes con S. de Turner, parten de unos recursos limitados para afrontar la realidad, requiriendo apoyo y la ayuda de los profesionales y de la sociedad para asegurar su progresiva adaptación.