Introducción al Síndrome de Angelman

La primera alteración genética que se relacionó con el Síndrome de Angelman (SA) fue una deleción en el cromosoma 15, en la región q11-q13 del brazo largo. Este hallazgo se evidenció después de realizar un estudio cromosómico de alta resolución en pacientes afectos de SA(1,2).

Cuando se descubrió esta deleción en el SA se vio que ésta era idéntica a la deleción que causaba el Síndrome de Prader-Willi (SPW). Sin embargo el SPW presenta unas características bien distintas al SA. Posteriormente, mediante técnicas moleculares para el estudio del ADN, se demostró que la deleción en el SPW siempre ocurría en el cromosoma 15 de origen paterno, mientras que la deleción en el SA siempre tenía lugar en el cromosoma 15 de origen materno. A partir de esta observaciones se dedujo que los genes responsables del SPW solo eran activos en el cromosoma 15 de origen paterno y los genes responsables del SA únicamente eran activos en el cromosoma 15 de origen materno.

El hecho de que los genes se expresen en un cromosoma u otro, dependiendo de su origen parental, es debido al mecanismo llamado "Imprinting". Este mecanismo es el responsable de la inactivación selectiva de los genes, siendo la metilación uno de los factores claramente implicados en el Imprinting. La metilación supone la incorporación de un grupo metilo en el ADN y ello impide la expresión de los genes.

Actualmente se conoce que los genes implicados en cada uno de estos síndromes (SA y SPW) están localizados en dos zonas distintas dentro de la región 15q11-q13. El gen UBE3A, recientemente localizado en la región SA(3,4,5), es un gen candidato para ser responsable de la aparición del SA.

Genética del Síndrome de Angelman

DEFINICIONES

CROMOSOMA 15

El cromosoma 15 es anormal en el Síndrome de Angelman. Tenemos 23 pares de cromosomas, uno recibido de cada padre. Hay 22 pares ordenados numéricamente del 1 al 22, el último par es una X y una Y. Recibimos un cromosoma 15 de nuestra madre y un cromosoma 15 de nuestro padre. Los cromosomas contienen millones de moléculas que están condensadas juntas en el momento de la división celular y pueden verse en el microscopio.

REGION 15Q 11-13

Los cromosomas se dividen en pequeños brazos y grandes brazos y tienen una parte central llamada "Centrómero". El brazo pequeño se llama "P" y el brazo largo se llama "Q". La región "Q" está dividida numéricamente en varios segmentos y el segmento "Q 11-13" se refiere a un área que está hacia la mitad del cromosoma número 15. Contiene entre 5 y 10 millones de moléculas de ácido nucleico, luego, esta región, incluye muchos genes. Esta es la región, que es crucial en el Síndrome de Angelman pero también contiene otros genes como los que causan el Síndrome de Prader Willi.

DELECION 15 Q 11 - 13

Usualmente se refiere a un espontáneo y defectuoso cromosoma en una gran y común región que contiene entre 5 - 10 millones de moléculas perdidas de ácido nucleico del cromosoma 15. Las deleciones pueden también ser microdeleciones y contener pequeños segmentos, pero ésto es poco común en el Síndrome de Angelman. Muy pequeñas delecciones pueden afectar a pequeñas regiones tales como el centro del "Imprinting" o la región donde está localizado el gene "UBE3A".

GEN

Un gen es una pequeña pieza de código genético que contiene suficiente información para producir una proteína. Los genes están localizados en los cromosomas y están compuestos de moléculas de ácido nucleico ordenados juntos en una secuencia determinada. Miles de estas secuencias forman el código ADN (ácido desoxiribonucléico) y él es el principal componente de los cromosomas. Cuatro ácidos nucleicos son usados en el código ADN y son designados como C,G,A y T. Pueden ser cambiados en un segundo código llamado ARN (ácido ribonucléico) que usa la secuencia U, C, A y G. El ARN puede ser usado por la célula para traducir directamente el código en series de aminoácidos los cuales en último término forman proteínas.

"IMPRINTING"

Es un proceso (no completamente entendido) por el cual un gen está inactivo o silenciado. El resultado es que solo uno de los dos genes normales está activo. El fenómeno del "Imprinting" ocurre durante el desarrollo del óvulo y el esperma. El que la región del Síndrome de Angelman está activada significa que algunos genes están solo activados en el cromosoma de origen materno. Los genes están silenciados en el cromosoma de origen paterno.

CENTRO DEL "IMPRINTING"

Es una pequeña área del ADN en el cromosoma 15 de la región 15 q 11-13. Se cree que tiene el control sobre las grandes regiones del 15q 11-13. Cuando el SA (Síndrome de Angelman) gen es heredado del padre se cree que está desactivado por el contrario cuando es heredado de la madre está activado. Esto requiere que el gen cambie su estado activo, lo cual ocurre a través de generaciones. De una forma que todavía es desconocida, el centro del "Imprinting" es capaz de "marcar" (activar) así como "no marcar" (desactivar) la región 15q 11-13 permitiendo así que se realice el proceso normal de "activar / desactivar"

MEIOSIS

Este proceso ocurre en las células germinales (ovarios, testículos), por medio del cual una dosis de ADN de uno de los padres es procesada y reducida a la mitad de la dosis. La mitad de la dosis se necesita durante el tiempo de la concepción cuando las dos mitades de ambos padres se unen para hacer la dosis de material genético normal. La Meiosis ocurre en el tiempo del desarrollo del esperma y el óvulo. Este es también el momento en que algunos genes son "marcados" de forma natural, estableciendo así su estado de "activado" ó "inactivado".

METILACION

Este término se utiliza frecuentemente para describir ADN que tiene grupos METILOS (CH3) unidos a ciertas regiones de él. La extensión del grupo "Metilo" puede ser asociada con la inactivación del gen por esto puede jugar un papel muy importante en el proceso del "Imprinting"

MUTACION

Cualquier condición que causa un cambio del ADN. Esta puede implicar un cambio en una única molécula o implicar grandes deleciones y otras anormalidades. La red afectada de una mutación es la que en último término hace que el camino de la proteína cambie algunas veces, impidiendo su creación o creando una proteína anormal, la cual, no funciona correctamente. UBE3A GEN Es un gen dañado que ha sido visto en varios niños con Síndrome de Angelman. No se sabe bien todavía la función precisa de este gen, pero se presume que afecta a la función de "Ubiquitin" en el cerebro.

UBIQUITINA

Una pequeña molécula que está presente dentro de todas las células. Puede estar unida a moléculas que son viejas y listas para ser degradadas o que necesitan ser sustituidas por cualquier razón. Este sistema de sustitución es llamado el proceso de degradación "Ubiquitin". El Gen de Angelman UBE3A, es un componente de este proceso "Ubiquitin" pero permanece oscuro si este gen colabora en la degradación de las proteinas del cerebro y en este caso como lo hace.

UNIPARENTAL DISOMIA

Esto ocurre cuando los dos cromosomas de un determinado par son heredados del mismo progenitor. La presencia de 2 cromosomas 15 de origen paterno produce el Síndrome de Angelman (Uniparental disomía de cromosomas 15 ó UPD15).

CLASES DE TESTS GENETICOS

CROMOSOMA DE ALTA RESOLUCION (CARIOTIPO)

Este era el término aplicado al análisis de cromosomas, el cuando examinaba el cromosoma 15 con alta resolución para detectar grandes delecciones de 15q 11-13. Esta prueba es raramente utilizada hoy, porque usando este método hay grandes delecciones que no se han encontrado.

FISH

Este análisis utiliza el proceso de "fluorescent in situ hibridization" que significa que los cromosomas son directamente vistos en el microscopio, utilizando para ello una sonda con moleculas sometidas a fluorescencia. Las sondas son específicas para distintas áreas dentro de la región 15q 11-13 y cuando una pequeña área está perdida, la prueba da un fallo de luminosidad . En su estado normal cada cromosoma se ilumina con la prueba, pero en el síndrome de Angelman, debido a la habitual gran deleción, solo el cromosoma paterno se ve iluminado.

METILACION DEL ADN

Esta prueba detecta cambios en el estado de metilación de los ácidos nucleicos en la región Angelman 15q 11-13. Este área de la región paterna contiene un número diferente de moléculas de metilo (CH3) que la región materna. Cuando esta región es segmentada usando encimas que cortan el ADN, se crean diferentes tamaños de fragmentos. Los individuos normales muestran dos fragmentos distintos, uno de cada una de las regiones 15q 11-13 de sus progenitores. Si algo altera el estado de metilación o la región "metilada" está completamente "anulada", entonces el patrón de metilación es anormal. En el 70% de los niños con síndrome de Angelman, solo se ve el patrón de metilación del cromosoma del padre, indicando esto que la región región 15q 11-13 está, o bien totalmente perdida debido a la gran deleción materna, o tiene los dos cromosomas 15 de origen paterno, o tiene un defecto en el centro del "Imprinting" .

PRUEBA DIRECTA DE MUTACION UBE3A

Esto implica examinar secuencias de ADN dentro del gen UBE3A. Esta prueba no está todavía disponible y está actualmente en fase de investigación. Estudios preliminares indican, que un pequeño porcentaje de niños con síndrome de Angelman en los que sus pruebas son normales, hechas con los tres tipos de análisis antes mencionados, pueden tener mutaciones en este gen.

PRUEBA GENETICA NORMAL

Esta no es una prueba, pero representa una situación en la que donde un niño tiene las manifestaciones clínicas típicas del Síndrome de Angelman pero tiene normales los estudios de cromosoma de alta resolución, FISH y Methylation. La mayoría de los niños con estudios genéticos normales no han sido analizados con la prueba de la mutación del UBE3A, pero parece que la mayoría, hoy, serían testados como normales incluso con esta prueba. De acuerdo con esto, queda un grupo de niños "genéticamente negativos" y en los que se ven todas las característica clásicas del Síndrome de Angelman.

RIESGO DE HERENCIA EN EL SINDROME DE ANGELMAN

La recurrencia estimada en el síndrome de Angelman puede ser muy complicada y es aconsejable acudir a profesionales en genética para informarse. No obstante, a continuación se dan unas pautas que pueden ayudar a su comprensión:

GRAN Y COMUN DELECION DE q11-13

En este caso hay casi uniformidad de una recurrencia esporádica, sin que se incremente aparentemente el riesgo en la futura descendencia. La común gran deleción ocurre en alrededor del 70% de los casos de Síndrome de Angelman.

MICRODELECCION EN 15q 11-13

Esto puede ocurrir en varias zonas de 15q 11-13 incluyendo el centro del "Imprinting" y el área donde el gen UBE3A reside. Estas microdeleciones pueden tanto ser esporádicas (no heredadas) o pueden ser heredadas de una madre aparente normal. Si estas microdeleciones están también presentes en la madre, entonces existe un riesgo teórico de recurrencia del 50% en futuras descendencias.

MUTACIONES EN UBE3A

Este es el más reciente grupo descrito que tiene mutaciones en un posible gen de Angelman. Parece que la mayoría de estas mutaciones son esporádicas y no heredadas aunque hay un riesgo, todavía no bien definido, que la mutación del UBE3A pueda ser heredado de una madre aparentemente normal. Si esto es así, el riesgo teórico sería del 50%.

UNIPARENTAL DISOMIA EN EL PAR 15

Esto parece ser esporádico. La recurrencia de riesgo en este caso es muy baja (menor del 1%).

ESTUDIOS GENETICOS NORMALES

Este es un grupo que tiene completamente normales los estudios genéticos, incluyendo resultados negativos en la prueba del gen UBE3A. Algunos veces hermanos afectados están incluidos en este grupo y cuando esto ocurre, el riesgo teórico de recurrencia es del 50%. Los riesgos exactos de recurrencia son difíciles de establecer para el conjunto del grupo debido a la variedad de pacientes incluidos en esta categoría.

OTRAS CATEGORIAS

Hay unos pocos individuos Angelman con una organización anormal del cromosoma 15. En estos casos, el riesgo de recurrencia es variable dependiendo de los hallazgos encontrados en los cromosomas de los progenitores.

Principales alteraciones genéticas (origen del SA).

Las alteraciones genéticas que originan el SA tienen como causa común la pérdida o inactivación de genes maternos en la región 15q11-q13. El tipo de alteraciones genéticas descritas hasta el momento y la frecuencia hallada entre los pacientes, son las siguientes:

Delección "de novo" en el cromosoma 15 materno 70-75%

Disomía Uniparental del cromosoma 15 paterno 1-3%

Alteraciones del Imprinting 3-6%

Estudio molecular normal 20-25%

CONCEPTOS

Deleción

Consiste en la pérdida de un fragmento de 1-4 Mb del cromosoma 15 materno. Este fragmento de la región 15q11-q13 contiene genes del SA, algunos de estos genes no han sido identificados todavía. Dado que tenemos dos copias de cada gen, una en cada cromosoma (paterno y materno), esta pérdida supone que sólo quede una copia del gen en el cromosoma paterno. Sin embargo, esta copia no es funcional debido al mecanismo de Imprinting que inactiva al gen paterno en esta región. Por tanto la deleción en los pacientes con SA significa no tener una serie de genes necesarios para realizar funciones celulares determinadas. Las deleciones son unas alteraciones cromosómicas que pueden aparecer por primera vez en los gametos de la madre de forma esporádica. Reorganizaciones cromosómicas como las translocaciones(6) e inversiones pueden ser responsables de la rotura y pérdida de este fragmento.

Disomía Uniparental paterna(7,8)

Cuando los dos cromosomas 15 se heredan del padre y no hay aportación de la madre. No hay cromosoma 15 materno. Como resultado del Imprinting de los genes del cromosoma paterno en esta región están inactivados y no se expresan. Este hecho equivale a la ausencia funcional de genes del SA. En la deleción hay una ausencia física, no están esos genes, en cambio, en la disomía Uniparental paterna sí están los genes pero no se expresan. Las disomías están relacionadas con un mal reparto de cromosomas en la división (meiosis) de las células germinales para formar los gametos. La situación más frecuente que conduce a una disomía es: La fecundación de un ovocito normal por un espermatozoide disómico (dos cromosomas 15 normales o dos cromosomas 15 trascolados). Se origina una trisomía del 15 (tres cromosomas 15) que desemboca en aborto. En ocasiones esta trisomía puede ser corregida eliminando al azar uno de los cromosomas 15 en exceso. Si se elimina el cromosoma 15 materno el feto presentará el SA por disomía Uniparental paterna, si se elimina un cromosoma 15 paterno el feto será normal.

Alteración del Imprinting:

Error por el cual, en la línea germinal de los progenitores (células que producen los espermatozoides y ovocitos), no se borra la marca del Imprinting (impronta) que determina de qué padre procede el cromosoma 15. Este error implica que no se expresen genes en la región del SA. Genes que deberían haberse activado, no lo hacen y permanecen silenciosos. Cada individuo, en sus células reproductoras, debe borrar la impronta de sus padres y escribir la suya en función de su sexo. Así, si tomamos como ejemplo a una mujer, ésta tendrá un cromosoma 15 con impronta paterna, procedente del padre, y un cromosoma 15 con impronta materna, procedente de la madre, en todas las células de su cuerpo salvo en sus gametos (ovocitos). Los gametos son células que sólo tienen la mitad de los cromosomas (23 en lugar de 46), por tanto sólo tendrán un cromosoma 15. Este cromosoma 15 deberá llevar únicamente una señal que haga referencia al sexo de esa persona (señal materna si es una mujer o señal paterna si es un hombre). Con esta señal se está indicando que una mujer transmite a su descendencia cromosomas "femeninos", y un hombre cromosomas "masculinos". Por este motivo, en la línea germinal, es necesario borrar la impronta del padre en las mujeres y la impronta de la madre en los hombres. Así todos los gametos producidos por una persona tendrán la misma impronta, y estará haciendo referencia al sexo de esa persona. Un error del Imprinting haría que una mujer transmitiera sus cromosomas con un Imprinting paterno. El Imprinting está relacionado con la metilación del DNA. Los genes metilados no se expresan. De este modo con la impronta se están inactivando genes, pero estos genes que se inactivan no son los mismos en el padre que en la madre, es lo que se llama expresión diferencial según el sexo. De este modo, cuando se altera el patrón de metilación por una mutación del Imprinting, lo que está sucediendo es la inactivación de genes maternos para el SA. El embrión interpreta que ha recibido los dos cromosomas del padre, y esto supone la falta de expresión de genes maternos en los dos cromosomas 15.

Estudio molecular normal:

Esta categoría engloba a los pacientes no diagnosticados con deleción, disomía Uniparental o mutación de Imprinting. Estudios recientes en dos familias con SA han puesto de manifiesto que presentaban mutaciones intragénicas en el k gen UBE3A 3,4. Estas mutaciones son cambios en la secuencia de un gen individual que impiden producir una proteína funcional. El gen UBE3A, considerado como posible gen candidato del SA, está metilado en el cerebro pero no en otras partes del organismo. Esto supone que una mutación dentro de este gen en el cromosoma materno llevaría a la falta de expresión en el cerebro, puesto que aquí el gen paterno está imprintado (inactivado SS.)

TECNICAS DE DIAGNOSTICO

Análisis cromosómico

Para realizar esta técnica es necesario sangre del paciente. Se emplea básicamente para identificar translocaciones y otras reordenaciones cromosómicas que pudieran afectar a la región del SA. Consiste en observar si los cromosomas de una persona (Cariotipo) son normales. Es conveniente realizar el Cariotipo de alta resolución, aunque este análisis es insuficiente para detectar todas las deleciones, ya que puede dar falsos negativos o falsos positivos.

FISH (Hibridación in situ fluorescente)

Con esta técnica se puede detectar, con bastante fiabilidad, la presencia de deleción en 15q11-q13. Se realiza a partir de sangre del paciente. Tras cultivo se hacen extensiones de cromosomas metafásicos. Sobre estos cromosomas se emplean las sondas D15S10 y SNRPN que hibridan con la región crítica del SA, además de una sonda centromérica (15 alpha satélite) como control de hibridación. Con un microscopio de fluorescencia se valoran en la preparación unas 50 metafases para cada una de las sondas empleadas, observando si la deleción está presente o ausente.

Estudio de microsatélites (PCR)

Para realizar este estudio es necesario ADN del paciente y de los padres. Esta técnica usa marcadores de ADN (microsatélites) para seguir la herencia de los cromosomas 15. Determina la procedencia de los cromosomas, indicando si el hijo ha recibido un cromosoma 15 de cada progenitor (herencia biparental), o bien si sólo ha recibido cromosomas 15 paternos (disomía Uniparental paterna). También puede detectar si existe una deleción al no observarse marcadores maternos. Sin embargo, a veces, puede ser difícil diferenciar entre una deleción y una disomía Uniparental. En estos casos el diagnóstico se realiza en combinación con la FISH, confirmando si se ha producido o no una deleción. En este estudio se emplea la técnica de la PCR para amplificar fragmentos del genoma (marcadores de ADN) muy variables en la población. Esta variabilidad es parecida a las huellas dactilares, cada uno tiene una combinación de fragmentos propios. Esto permite saber que marcadores ha recibido el hijo de una pareja, el cual presentará una combinación de los marcadores que tienen sus padres. Así, en una persona afectada con el SA, debido a deleción o disomía Uniparental paterna, no se encontrarán marcadores maternos para la región 15q11-q134, solo habrá marcadores paternos. Y en los casos de mutación de Imprinting o herencia biparental se observarán marcadores de ambos progenitores.

Análisis de metilación

Para realizar este estudio sólo hace falta ADN del paciente. Es la técnica más informativa ya que identifica las principales alteraciones asociadas al SA (deleción, disomía Uniparental o alteración del Imprinting), pero no permite precisar de qué tipo de alteración se trata. Se basa en el patrón de metilación que es específico según los cromosomas sean de origen paterno o materno. De modo que si el análisis de metilación muestra el patrón paterno, se confirma el SA. Para diferenciar entre deleción y disomía Uniparental se han de realizar los estudios de FISH y/o microsatélites. Los análisis de metilación se están realizando con la sonda PW71B para el locus D15S63 10 y con la sonda KB17 para el exón –1 del gen SNRPNM 11. Para realizar este estudio se emplea la combinación de una serie de enzimas de restricción sensibles a metilación (actúan como si fueran tijeras) que cortan el ADN por unos lugares específicos si no están metilados. Esto da lugar a fragmentos de distinto tamaño, procediendo el menor del padre, al poder ser cortado, y el mayor de la madre, que no ha sido cortado. Así un patrón de metilación normal estará determinado por dos fragmentos de distinto tamaño, uno paterno y otro materno. En el SA sólo estará el fragmento menor procedente del padre, es lo que se llama patrón de metilación paterno, y es característico de los pacientes con SA.

Otras alternativas:

Cuando con las técnicas descritas no se observa una alteración genética, el diagnóstico se realiza en base a las características clínicas. De momento no se dispone de una técnica para analizar a estos pacientes. Se piensa en mutaciones dentro del gen UBE3A podrían ser las responsables, posiblemente junto a otras alteraciones desconocidas, del grupo de pacientes (20-25%) con SA no diagnosticados molecularmente. Si se confirma esta idea se abrirán las puertas a nuevas técnicas de diagnóstico (test de la proteína truncada, secuenciación, análisis mutacional) no empleadas hasta el momento en el estudio de este síndrome.

REALIDADES SOBRE EL SÍNDROME DE ANGELMAN

Introducción

En 1965, el Dr. Harry Angelman, un médico inglés, describió por primera vez a tres niños con características, ahora conocidas, como el Síndrome de Angelman (SA) . Él notó que todos tenían rigidez, andar espástico, ausencia de habla, risa excesiva y crisis convulsivas.

Otros casos fueron publicados de forma esporádica pero la característica fue considerada sumamente rara y muchos médicos dudaron de su existencia. Los primeros informes de América del Norte aparecieron a principios de 1980 y dentro de los últimos cinco años han aparecido muchos informes nuevos. El Dr. Angelman relata lo siguiente con respecto a su descubrimiento de este síndrome

"La historia de la medicina está llena de historias interesantes sobre el descubrimiento de enfermedades. La saga del Síndrome de Angelman es una de esas historias. Fue por pura casualidad que hace casi treinta años, tres niños impedidos, fueron admitidos en varias ocasiones a mi centro de cuidado de niños en Inglaterra. Ellos tenían una variedad de discapacidad y aunque a primera vista parecían estar padeciendo afecciones diferentes, yo tenía la sensación que había una causa común para su enfermedad. El diagnóstico fue puramente clínico porque a pesar de investigar sobre las pruebas físicas existentes, las cuales hoy en día son mucho más refinadas, no fui capaz de establecer, con una prueba científica, que los tres niños tenían la misma discapacidad. En vista de esto dudé de publicar mis estudios sobre ellos en revistas médicas. Sin embargo, estando de vacaciones en Italia, vi una pintura al óleo en el museo de Castelvecchio en Verona llamada . . un muchacho con una muñeca. La cara de sonrisa del muchacho y el hecho de que mis pacientes mostraran movimientos rígidos, me dieron la idea de escribir un artículo sobre los tres niños con el título de Niños Muñeca. No fue un nombre que agradara a todos los padres pero sirvió como un medio de incluir a los tres pequeños pacientes en un solo grupo. Después el nombre se cambió al síndrome de Angelman. Este artículo se publicó en 1965 y después de un cierto interés inicial casi se olvidó hasta primeros de los ochenta."

La incidencia exacta del SA es desconocida pero en los Estados Unidos y Canadá, la 'Angelman Syndrome Fundation' tiene conocimiento de la existencia de aproximadamente 1.000 individuos, así que el síndrome no es sumamente raro. Casos de SA se han reportado a lo largo del mundo entre grupos raciales distintos. En América del Norte, la gran mayoría de casos conocidos parecen ser de origen Caucásico. La incidencia exacta de SA es desconocida y estimaciones de un 1 caso por cada 15.000 - 30.000 nacimientos parecen razonables.

Características físicas y de desarrollo

El síndrome de Angelman, normalmente, no se reconoce en el recién nacido o en la infancia, dado que los problemas de desarrollo son inespecíficos durante este tiempo. Los padres, en primera instancia, pueden sospechar el diagnóstico después de leer sobre SA o ver a un niño de esas características. La edad más común de diagnóstico está entre tres y siete años cuando las conductas características y rasgos se hacen mas evidentes. Un resumen del desarrollo y las características físicas ha sido recientemente publicado, con el propósito de establecer criterios clínicos para el diagnóstico y éstos están relacionados más abajo. Todos los rasgos no necesitan estar presentes para que el diagnóstico se pueda hacer y , a menudo, es lo primero que se sospecha cuando las conductas típicas son reconocidas.

Desarrollo evolutivo y pruebas de Laboratorio

Embarazo normal y nacimiento con perímetro cefálico normal; ausencia de defectos de nacimiento mayores. Retraso de desarrollo evidente alrededor de 6 - 12 meses de edad. Retraso, pero con progresión, en el desarrollo (ninguna pérdida de habilidades). Análisis metabólico, hematológico y perfiles químicos de laboratorio normales Estructuralmente cerebro normal usando MRI (Magnetic Resonance Image) o CT (Computer Tomography); puede tener atrofia cortical leve o Desmielización (errores en la deposición de Mielina)

Rasgos clínicos:

Consistente (100%)

Retraso en el desarrollo, funcionalmente severo. Capacidad de habla, ninguna o uso mínimo de palabras; las habilidades de comunicación receptivas y no-verbales mayores que las verbales. Problemas de movimiento y de equilibrio, normalmente ataxia al andar y/o movimiento trémulo de miembros. Conducta característica y singular: cualquier combinación de risa/sonrisa frecuente; apariencia de felicidad; personalidad fácilmente excitable, a menudo movimientos de aleteo de manos; hipermotricidad; permanencia de la atención durante poco tiempo.

Frecuente (mas del 80%)

Retraso, crecimiento inferior al normal del perímetro cefálico, normalmente produciendo microcefalia (absoluta o relativa) alrededor de los 2 años de edad. Crisis convulsivas normalmente antes de los 3 años de edad. Electroencefalograma (CEE) anormal, modelo característico con ondas de gran amplitud y picos lentos.

Asociado (20 - 80%)

Cromosoma 15

Durante varias décadas el estudio del cromosoma de SA no reveló ninguna anormalidad pero, con el desarrollo de nuevos métodos de análisis, se encontró, en el cromosoma 15, que faltaba un área muy pequeña . Los más recientes métodos de análisis moleculares demuestran que existe una deleción en aproximadamente 70% de individuos con SA. El área anulada, aunque sumamente pequeña, es realmente bastante grande cuando se analiza a nivel molecular. Se cree que tiene casi 3.5 millones de moléculas de longitud, bastante distancia como para contener muchos genes.

La región anulada en el cromosoma 15 se sabe que contiene genes que están activados o desactivados dependiendo del origen materno o paterno del cromosoma (el cromosoma 15 heredado de la madre tiene el gen activado pero el mismo gen heredado del padre está desactivado). Dado que las delecciones vistas en SA. sólo ocurren en el cromosoma 15 heredado de la madre, se cree que el gen sólo se activa en el cromosoma materno. Ningún gene/s SA ha sido aislado todavía aunque esto puede ocurrir pronto. La deleción en genes que están activados y que son de origen paterno se sabe que causan otro desorden de retraso mental conocido como el síndrome de Prader-Willi (PWS). Los gene/s de PWS realmente se localizan cerca del gen SA, pero son diferentes. Después del descubrimiento de la deleción en el cromosoma han sido descubiertos otros casos raros de SA. Estos casos eran debidos a que el niño tenía los dos cromosomas 15 heredados del padre, y se les ha dado el nombre de Uniparental Disomía (UPD). En estos casos no existe deleción pero el chico ha perdido el gen SA activado ya que los cromosomas 15 heredados del padre sólo tienen genes no activados. Además, hay también algunas familias que tienen dos o más hijos con SA. En muchas de estas familias se ha visto que los niños SA siempre heredaban el mismo cromosoma 15 de la madre pero heredaban diferente cromosoma 15 del padre indicando esto que el cromosoma materno heredado puede tener una mutación en él. Han sido identificados dos mecanismos genéticos a través de los cuales el gen AS puede ser heredado de la madre: Mutaciones en la región del centro de control de 'Imprinting' (lugar donde se activan los genes maternos) y mutaciones en el supuesto gen SA el cual ha sido denominado como 'Ubiquitin-protein ligase E3A (UBE3A) El gen UBE3A se cree que es el causante de SA, y todos los otros mecanismos genéticos que están asociados con AS (ver más abajo), aparecen como consecuencia de que ese gen no esté activado o no esté presente. UBE3A es un componente enzimático de un sistema de degradación de una compleja proteína llamado 'the ubiquitin-proteasome pathway'. This pathway (camino) esta situado en el citoplasma de todas las células. Este camino implica la actividad de una pequeña molécula proteínica, 'ubiquitin', que se puede unir a otras proteínas causando de este modo su degradación. No obstante, por el momento, no sabemos a que proteínas del cerebro degrada la encima UBE3A. Se sabe también que hay una región en el cromosoma 15 que puede controlar la activación o desactivación de la acción del gen UBE3A. Esta región de control se denomina 'Imprinting Center' (IC) y se han identificado pequeñas mutaciones en este área que pueden causar SA. El IC parece ser capaz de ejercer su efecto en UBE3A desde una localización lejana pero no se sabe todavía como se produce este mecanismo de actuación. Todos estos descubrimientos han llevado a saber que existen varios 'tipos' de mecanismos genéticos que producen SA y todos, generalmente, conducen a las típicas características clínicas observadas en SA, no obstante se pueden producir pequeñas diferencias entre distintos grupos. Estos mecanismos se describen en el diagrama de abajo y se resumen en la tabla.

Grupos Genéticos en el Síndrome de Angelman

* = frecuencia estimada de casos. Estos números varían ligeramente de un estudio a otro.

Problemas médicos y de desarrollo

Convulsiones

Más del 90% han reportado que tienen convulsiones pero ésta puede ser una sobrestimación porque los informes médicos tienden a estudiar los casos más severos. Menos del 25% padecen convulsiones antes de los 12 meses de edad. La mayoría tiene convulsiones antes de los 3 años; la incidencia en niños mayores o en adolescentes no es excepcional.Las convulsiones pueden ser de cualquier tipo (de tipo motórico afectando a todo el cuerpo con sacudidas de las extremidades; ausencias que conllevan periodos breves de falta de consciencia), y puede requerir medicaciones múltiples anticonvulsivas. Las convulsiones pueden ser difíciles de reconocer o diferenciar de temblores normales del niño, movimientos hiperquinéticos de extremidades o faltas de atención. El EEG (Electroencefalograma) típico, es a menudo más anormal de lo esperado y puede hacer pensar en actividad convulsiva cuando, de hecho, no la hay. No hay ningún consenso acerca de la medicación anticonvulsiva óptima, pero hay modelos de uso que son más frecuentes. Las medicaciones anticonvulsivas de uso en las crisis motóricas de carácter menor (ácido valproico, clonazepam, etc.) son prescritas más normalmente que las que se utilizan para ataques mayores (difenilbidantoina, fenobarbital, etc.). Es preferible el uso de medicación única pero es común que las crisis continúen. Se han puesto, algunos niños con convulsiones incontrolables, en dieta ketogenética, pero no esta claro si esto es beneficioso. Niños con SA tienen el riesgo de ser sobretratados con medicación porque pueden confundirse sus movimiento espásticos o faltas de atención con convulsiones y pueden dar EEG anormales incluso cuando las crisis convulsivas están controladas.

Forma de andar y problemas de movimientos

Movimientos hiperquinéticos del tronco y miembros han sido reportados en los primeros años y movimientos nerviosos o temblores pueden estar presentes en los primeros 6 meses de vida. Los movimientos voluntarios son a menudo irregulares, variando de sacudidas ligeras a movimientos toscos no coordinados que se producen caminando, comiendo, y alcanzando objetos. La consecución de las etapas normales de motricidad gruesa están retrasadas; normalmente se sientan después de los 12 meses y no andan hasta los 3 o 4 años. En la infancia, el niño ligeramente dañado puede andar de forma casi normal. Puede tener andares sólo apacibles o andares a saltitos. Esto puede estar acompañado por una tendencia a echarse hacia delante. Esta tendencia a echarse hacia delante se acentúa cuando corren y, además, los brazos se mantienen levantados. Para estos niños, el equilibrio y la coordinación no parece ser un problema mayor. Los niños más severamente afectados pueden estar muy rígidos (como un robot) y sumamente inseguros y accidentados al caminar. A pesar de que ellos pueden gatear bastante bien pueden llegar a pararse de golpe o parecer que se vuelven nerviosos cuando permanecen de pie. Las piernas permanecen separadas y los pies son planos y girados hacia el exterior. Esto, acompañado por brazos levantados, los codos encorvados y manos giradas hacia abajo, produce la forma de andar característica del SA. Algunos niños son tan atáxicos y afectados que no logran andar hasta que son mayores y por tanto mas capaces de compensar motoricamente su rigidez; aproximadamente el 10% no llega a caminar en situaciones donde SA no se ha diagnosticado, el inespecífico diagnóstico de parálisis cerebral se da a menudo en base a la forma extraña de andar. La terapia física es normalmente útil mejorando la deambulación y a veces puede ser necesaria la intervención quirúrgica para alinear las piernas.

Hiperactividad

La hiperactividad probablemente es la conducta más típica en SA. Se describe mejor como hipermotricidad con un bajo tiempo de atención. Esencialmente todos los niños SA tienen algún componente de hiperactividad y varones y mujeres parecen igualmente afectados. Tanto de niños como de mayores pueden tener una actividad aparentemente incesante, constantemente guardando sus manos o juguetes en su boca, moviéndose de un sitio a otro. En casos extremos, el movimiento constante puede causar accidentes con contusiones y rozaduras. Conductas como agarrar, pellizcar y morder a niños más mayores se ha constatado que, también, pueden acentuarse por la actividad hipermotórica. Terapias persistentes y consistentes de modificación de conducta ayudan a disminuir o eliminar estas conductas no deseadas. El tiempo de atención puede ser tan corto que impida la interacción social al no poder el niño SA captar las expresiones faciales y otras señales sociales. En casos leves, la atención puede ser suficiente para aprender lenguaje de signos y otras técnicas de comunicación. Para estos niños, programas de entrenamiento educativos y de desarrollo son fáciles de estructurar y generalmente son eficaces. Observaciones en jóvenes adultos sugieren que la hiperactividad disminuye con la edad. La mayoría de los niños SA no toman medicación para la hiperactividad aunque algunos podrían beneficiarse del uso de medicaciones como metifenidate (Ritalin). El uso de agentes sedantes como fenotiacinas no esta recomendado debido a su potencia y efectos secundarios.

Risa y felicidad

No se sabe por qué la risa es tan frecuente en SA. Incluso la risa en individuos normales no se conoce bien. Estudios del cerebro en SA, usando exploración MRI o CT no han mostrado ningún defecto que haga pensar en un sitio para una anormal risa-inducida. Aunque hay un tipo de convulsión asociado con la risa, llamada epilepsia risible, esto no es lo que ocurre en SA. La risa en SA parece ser, fundamentalmente, un suceso de expresión motórica; la mayoría de las reacciones a los estímulos, físicos o mentales, se acompaña por risa o una risa parecida a muecas faciales. Aunque los niños SA experimentan una variedad de emociones, aparentemente predomina la felicidad. La primera evidencia de esta conducta característica puede estar en el comienzo de una temprana y persistente sonrisa a la edad de 1-3 meses. Risueño, sonriendo entre dientes y con sonrisa constante pronto desarrollan una risa reflexiva normal pero tienen retraso o están reducidas conductas como arrullarse y parlotear. Más adelante varios tipos de expresiones faciales o conductuales caracterizan la personalidad del niño. Unos pocos presentan una risa verdaderamente cercana al paroxismo o contagiosa y en un estudio el 70% presentaba "estallidos de risa" Las conductas de gestos de alegría y sensación de felicidad se producen frecuentemente. En casos raros, la apariencia de felicidad está rozando con la irritabilidad y la hiperactividad es uno de los rasgos de personalidad predominantes; llorar, chillar, gritar una especie de cortos sonidos guturales pueden ser las conductas predominantes.

Habla y lenguaje

Algunos niños SA parecen tener bastante comprensión como para ser capaces de hablar, pero incluso en los de más alto nivel, el lenguaje conversacional no se desarrolla. Clayton-Smith informaron que unos individuos hablaron 1-3 palabras, y en un estudio de 47 individuos, Buntirix y otros informaron que el 39% hablaron hasta 4 palabras, pero no se indicaba si estas palabras fueron usadas de acuerdo con su significado. Niños con SA causado por disomía uniparental o por delecciones sumamente pequeñas pueden tener capacidades verbales y cognoscitivas más altas; pueden llegar a usar de 10-20 palabras aunque la pronunciación puede ser torpe."La discapacidad en el habla en SA tiene una evolución algo típica. Los bebés y los niños jóvenes lloran menos a menudo y ha disminuido el arrullarse y el balbuceo. Una sola palabra clara, como "mamá", puede tardar en desarrollarse alrededor de 10-18 meses pero se usa infrecuentemente e indiscriminadamente sin el significado simbólico. A los 2-3 años de edad, está claro que hay un retraso en el habla pero puede no ser evidente cuan pequeña es su capacidad verbal; llorando y con otros arranques verbales pueden enmascarar su déficit. A los 3 años de edad, los niños SA de nivel más alto están comenzando algún tipo de lenguaje no-verbal. Algunos apuntan a partes de su cuerpo e indican algunas de sus necesidades a través del uso de gestos simples, pero su nivel de comprensión es mucho más alto a la hora de entender y seguir órdenes. Otros, sobre todo aquéllos con deleción grande o los muy hiperactivos, no pueden mantener su atención lo suficiente para lograr las primeras fases de comunicación, tales como establecer contacto visual sostenido. Las capacidades de lenguaje no- verbal de los niños SA varía grandemente; los más avanzados son capaces de aprender algún lenguaje de signos y usar ayudas como murales de comunicación basados en imágenes.

Retraso mental y la comprobación de desarrollo

La comprobación de desarrollo está comprometida por la falta de atención, hiperactividad, falta de habla y control motórico. En tales situaciones, los resultados de la prueba están invariablemente en el rango severo de deterioro funcional. Los niños más atentos pueden estar en el rango moderado y una minoría puede realizar algunas categorías, como habilidades sociales receptivas, en el rango ligeramente dañado. Según se va sabiendo más sobre las diferentes clases genéticas de SA parece que los pacientes con disomía uniparental tienen manifestaciones clínicas menos severas que aquéllos con delecciones grandes.

Se sabe que las capacidades cognoscitivas en SA son más altas que las indicadas por los test de desarrollo. El área más llamativa donde esto es evidente está en la diferencia entre el lenguaje comprensivo y el lenguaje hablado. Debido a su capacidad de comprender el lenguaje, los niños SA pronto se diferencian de otros cuadros de retraso mental severo; los jóvenes adultos con SA son, normalmente, socialmente adaptados y responden a la mayoría de las señales personales e interacciones. Debido a su interés por las personas, ellos establecen amistades que son premiadas y comunican todo un amplio repertorio de sentimientos, enriqueciendo su relación con las familias y amigos. Ellos participan en actividades de grupo, quehaceres de la casa y en las actividades y responsabilidades de vivir diario. Como otros, ellos disfrutan la mayoría de las actividades recreativas como televisión, deportes, yendo a la playa, etc.

No obstante hay una amplia gama en el nivel de desarrollo que hace que no todos los individuos con SA logren las capacidades nombradas anteriormente. Unos pocos estarán más dañados en términos de su retraso mental y falta de atención, y éste parece el caso sobre todo en aquéllos con dificultad para controlar las convulsiones o aquéllos con ataxia sumamente pronunciada y problemas de movimiento. Afortunadamente, la mayoría de los niños con SA no tienen estos problemas severos, pero incluso para el niño menos dañado, la falta de atención y la hiperactividad durante la infancia a menudo da la impresión que el deterioro funcional profundo es el único resultado posible. Sin embargo, con un hogar seguro, intervención intensa en sus perfiles de conducta y estimulación, el niño SA empieza a superar estos problemas y el progreso en el desarrollo se produce.

Hipopigmentación:

Cuando SA es causado por una deleción grande, normalmente existe una hipopigmentación de la piel y en los ojos. Esto ocurre porque hay un gen del pigmento, localizado cerca del gen SA que también se ha perdido. Este gen del pigmento produce una proteína (llamada proteína P) se cree que eso es crucial en la síntesis de la melanina. Melanina es la molécula principal para la pigmentación de nuestra piel. En algunos niños con SA, esta hipopigmentación pueden ser tan severa que puede llegar a sospecharse una forma de albinismo. En aquéllos con disomía uniparental o con deleción muy pequeña, este gen no se ha perdido y la piel es normal y la pigmentación del ojo se ve. Los niños SA con hipopigmentación son muy sensibles al sol, así que el uso de protectores solares es importante. No todos los niños SA con pérdida del gen P tienen, obviamente, hipopigmentación, y puede darse que sólo tengan un color de piel más claro que el de sus padres.

Estrabismo y albinismo ocular

Estudios de pacientes con SA demuestran que la incidencia de estrabismo se da en el 30-60 % de los casos. Este problema parece ser más común en niños con hipopigmentación ocular, dado que el pigmento en la retina es crucial para el desarrollo normal de las ramificaciones del nervio óptico. El tratamiento del estrabismo en AS es similar al de otros niños: evaluación por un oftalmólogo, corrección de cualquier déficit visual, y cuando sea apropiado, parches oculares o ajuste quirúrgico de los músculos extraoculares. Las actividades hipermotóricas de algunos niños SA harán que sea difícil el uso de parches oculares y gafas.

Estructura de Sistema Nervioso Central

El cerebro en SA es estructuralmente normal aunque se han informado anormalidades ocasionales. Los cambios mas frecuentes a nivel medio o cortical, cuando se detectan, son atrofia cortical ligera (es decir una pequeña disminución del espesor de la corteza cerebral) y/o ligera disminución de mielinización (es decir las partes más internas del cerebro parecen tener un ligero grado de disminución de materia blanca). Algunos detallados estudios microscópicos y químicos del cerebro en SA han sido publicados pero nosotros creemos que los resultados, generalmente, han sido inespecíficos o el número de casos ha sido demasiado pequeño como para poder hacer conclusiones significantes. Trastornos del sueño Los padres informan que la disminución de la necesidad de dormir y ciclos anormales de dormir/despertarse son característicos de SA. Se han reportado perturbaciones del sueño en niños SA y se ha estudiado el caso de un niño que estando en un programa de tratamiento de conductas, los ciclos de dormir/despertar eran anormales. Muchas familias acondicionan el dormitorio para que sea seguro y no pueda salir el niño, de cara a facilitar la vigilancia y cuidado durante la noche. El uso de sedantes como cloral hidrato o difenilhidramina (Benadril) puede ser útil si la vigilia interfiere en la vida de los demás miembros de la casa. Recientemente, la administración de 0,3 mg. de melatonina 1 hora antes de acostarse, se ha mostrado como una ayuda en algunos niños, pero no debe administrarse en mitad de la noche si el niño se despierta. No obstante, la mayoría de los niños SA no recibe medicaciones para el sueño y aquéllos que lo hacen normalmente no requieren mucho tiempo de uso.

Problemas con la alimentación y conductas motórico-bucales

Son frecuentes los problemas con la alimentación pero, generalmente, no son severos y se manifiestan temprano teniendo dificultad para chupar o tragar. Los movimientos de la lengua pueden no estar coordinados con el tragar y existe una falta de coordinación motórico-bucal generalizada. Puede haber problemas cuando empiezan la succión y se mantienen durante el amamantamiento; la alimentación con biberón puede resultar más fácil. La conducta de escupir con frecuencia puede interpretarse como una forma de intolerancia a la comida o un reflujo gastro-esofágico. Las dificultades con la alimentación, a menudo, se presentan, en primera instancia, al médico como un problema de poca ganancia de peso o como un "problema de crecimiento". Con poca frecuencia, el reflujo gastro-esofágico severo puede requerir cirugía. Los niños SA son característicos por poner todo en su boca. En la niñez, es frecuente que se chupen las manos (y a veces el pie). Mas adelante, el procedimiento exploratorio mas frecuente es a través de la manipulación oral y masticando. La lengua parece ser de forma y tamaño normal, pero en 30-50%, una persistente protuberancia de la lengua es un rasgo característico. Algunos tienen protuberancia y babeo constante mientras otros tienen una protuberancia que sólo es notable durante la risa. Algunos niños con protuberancia no tienen ningún problema notable al final de la niñez (algunos parecen mejorar después de la terapia motórico-bucal). Para el típico niño SA con conducta de lengua prominente, el problema permanece a lo largo de la niñez y puede persistir en la madurez. Babear frecuentemente es un problema persistente, a menudo requiriendo el uso de baberos. El uso de medicaciones, como escopolamina, secar la baba con frecuencia, no produce un efecto adecuado a largo plazo.

Crecimiento físico

De recién nacidos parecen estar bien formados físicamente, pero alrededor de los 12 meses de edad se manifiesta una desaceleración de crecimiento craneal que puede representar una microcefalia absoluta o relativa ( microcefalia absoluta significa tener un perímetro cefálico en el 2.3 percentil más bajo). El predominio de microcefalia absoluta varía del 88%13 al 34%12 y puede ser tan bajo como 25% cuando los casos sin deleción también son incluidos. No obstante la mayoría de los individuos SA tienen perímetro cefálico menor del percentil 25 a la edad de 3 años, a menudo acompañado por un aplanamiento detrás de la cabeza. La media de estatura es más baja que la inferior para los niños normales pero la mayoría niños SA estarán dentro del rango normal. La altura final de adulto ha ido de 1,45 m a 1,78 m en una serie de 8 adultos con SA. Los factores familiares influirán en el crecimiento dando que padres más altos tengan niños SA que tienden a ser más altos que la media de niños SA. El aumento de peso durante la infancia puede ser baja debido a los problemas con la alimentación pero ya en la niñez temprana la mayoría niños SA tiene una cantidad de grasa hipodérmica casi normal. La obesidad es rara pero al final de la niñez puede ocurrir que algunos hayan aumentado de peso.

Educación

El severo retraso en el desarrollo en SA obliga a que se establezca un completo rango de entrenamiento temprano y programas de enriquecimiento. Los niños con poca estabilidad o sin capacidad de andar también pueden obtener beneficios de la terapia física. La terapia ocupacional puede ayudar a mejorar la motricidad fina y controlar la conducta motórico-bucal. Pueden requerirse sillas adaptables especiales o posicionadores en varios momentos, sobre todo para los hipotónicos o extremadamente atáxicos. Logopedia y terapia de comunicación es esencial y debe enfocarse en los métodos de comunicación no verbales. Las ayudas que potencien la comunicación, como fotos o murales de comunicación, deben usarse en el momento apropiado más temprano. Sumamente activos e hipermotóricos los niños SA requerirán equipamientos especiales en el aula y pueden necesitarse soportes del profesor o ayudantes que integren al niño en el aula. Los niños SA con déficits de atención e hiperactividad necesitan una habitación para expresarse ellos mismos y para "luchar cuerpo a cuerpo" con sus actividades hipermotóricas. La distribución del aula debe estructurarse, tanto en el plano físico como en su programa de actividades, para que el activo niño SA pueda encajar y ajustarse al ambiente escolar. La individualización y flexibilidad son factores importantes. Técnicas de modificación de conductas, tanto en el colegio como en casa, pueden permitir que el niño SA sea entrenado en sus necesidades con el retrete (programación horaria - entrenamiento), y también para desarrollar la capacidad de realizar él mismo la mayoría de las tareas relacionadas con el comer, vestir y realizar actividades generales en la casa.

Adolescencia

Durante la adolescencia, la pubertad puede estar retrasada de 1-3 años pero la maduración sexual ocurre con el desarrollo normal de las características sexuales secundarias. Un poco de ganancia de peso puede ser evidente en este periodo pero la obesidad franca es rara. Los jóvenes adultos SA continúan aprendiendo y no se conoce que haya un deterioro significante en sus capacidades mentales. La salud física en SA parece ser notablemente buena. Para muchos, pueden retirarse las medicaciones para las convulsiones al principio de la adolescencia. Los individuos SA con ataxia severa pueden perder su capacidad de caminar si no se practica el andar. Durante la adolescencia se puede desarrollar escoliosis y es un problema sobre todo en aquéllos que no tienen capacidad de andar. La escoliosis se trata con la puesta temprana de un corsé ortopédico para prevenir la progresión, y una corrección quirúrgica o estabilización pueden ser necesarias para los casos mas severos. La esperanza de vida no parece estar acortada significativamente y nosotros tenemos noticia de una mujer de 58 años con SA y conocemos muchos en su tercera o cuarta década de vida.

Pruebas de Laboratorio para detectar SA

En el niño en el que exista la sospecha de SA, lo primero que se hace, a menudo, es un análisis de cromosomas de alta resolución para asegurar que no se trata de ningún otro desorden genético, dado que rasgos como retraso mental, microcefalia o convulsiones pueden verse en otras anormalidades del cromosoma. Al mismo tiempo que el análisis del cromosoma antes mencionado, normalmente, se hace una prueba llamada FISH (Fluorescent in situ hybridization). Esta es una prueba recientemente desarrollada que usa marcadores moleculares para descubrir la deleción en el cromosoma 15. Los marcadores se comparan directamente con el cromosoma examinándose bajo un microscopio después de aplicarle unos colorantes especiales. La prueba del FISH es con mucho superior al análisis normal del cromosomas. El niño con SA debe tener sus cromosomas 15 totalmente estudiados para asegurarse que ellos son estructuralmente normales; un estudio del cromosoma de la madre proporciona confirmación adicional de que también el cromosoma 15 materno es estructuralmente normal. En el test de diagnóstico de SA, algunos laboratorios ahora ofrecen el test "DNA methylation" junto con el análisis de cromosoma y la prueba FISH. La prueba del methylation puede descubrir el tipo mas corriente de SA, es decir la gran deleción, así como aquéllos de disomía uniparental o los de defectos en el 'imprintig center' (IC). la Confirmación de disomía uniparental necesita ser hecha por comprobación molecular adicional (normalmente, estudio de la secuencia paterna en el área de IC). Aproximadamente 80-85% de individuos con AS serán diagnosticados por una combinación de estas pruebas, pero todavía quedará un 15-20% que necesitará alguna comprobación genética. En algunos individuos en este último grupo, quizás menos de 20%, se encontrará, no obstante, que tienen mutaciones en el gen UBE3A. En este momento no están disponibles, análisis moleculares para UBE3A y para mutaciones en el IC pero se están desarrollando en algunos laboratorios de investigación

Consejo genético

Aproximadamente el 70-75% de los casos de SA se producen por grandes delecciones o por disomía uniparental. En lo que nosotros sabemos, no se ha reportado para estos grupos casos de recurrencia; y los riesgos de recurrencia se ha estimado que están por debajo del 1 %. El diagnóstico prenatal esta disponible a través de pruebas citogenéticas y moleculares. Individuos con SA debido a mutaciones en el IC pueden, tanto haber heredado esta mutación de una madre normal como haber recibido la mutación de forma espontanea (no heredada). En el primer caso el riesgo teórico de recurrencia es del 50%; en el otro caso (mutación espontanea) el riesgo se cree que es menor del 1%. Aquellos individuos SA debido a mutaciones en el UBE3A, como es el caso de mutaciones en el IC, pueden tanto haber recibido la mutación de una madre normal como haberla adquirido de forma espontanea. El riesgo de recurrencia se cree que debe ser del 50% en el primer caso y menos del 1% en el segundo. Se puede hacer un diagnóstico prenatal, a través de pruebas moleculares, siempre que se trate de mutaciones en el IC o en UBE3A que hayan sido molecularmente caracterizadas. En casos de SA que están asociados con un cromosoma 15 estructuralmente anormal (por ejemplo una traslocación cromosómica) puede haber un incremento del riesgo de recurrencia. En estos casos el riesgo de recurrencia debe estar basado en la específica anormalidad del cromosoma y lo que se sabe sobre su recurrencia. Existe la posibilidad, en estos casos, de diagnóstico prenatal, a través de pruebas citogenéticas o moleculares. La estimación de riesgos de repetición es muy difícil para los individuos SA que tienen estudios genéticos normales (es decir, no tienen ninguna de las etiologias anteriores). Existen casos de repetición familiar en este grupo, así que está claro que el riesgo de repetición de SA es más alto que para aquéllos con, por ejemplo, la típica deleción grande. Hasta que se sepa más sobre este grupo, la cautela es la norma de conducta durante el consejo genético dado que el riesgo teórico de recurrencia puede ser tan alto como el 50% (si uno asume que mutaciones no detectadas, causantes de SA, han sido heredadas de la madre). Debe tenerse en cuenta que los estudios del cromosoma habituales, realizados durante el diagnóstico prenatal rutinario, se interpretan a menudo como normales en fetos SA con delecciones, dado que las anormalidades pequeñas en el cromosoma 15 no son detectadas por este tipo de estudio. Son necesarias pruebas específicas para el cromosoma 15 o estudios FISH, para el diagnóstico prenatal en casos donde la comprobación busca establecer la normalidad de la estructura del cromosoma 15. También, pruebas con ultrasonidos en el feto no ofrecen ayuda para detectar anormalidades físicas relacionadas con SA dado que se espera que el feto afectado este bien formado. El volumen de líquido amniótico y los niveles de la alfa-feto-proteína también parecen normales. Debido a las complejidades de evaluar riesgo de recurrencia, se aconseja la realización de un consejo genético hecho por un experto familiarizado con SA.

Convulsiones en niños con Síndrome de Angelman

Las convulsiones ocurren en casi todos los niños con el síndrome de Angelman empezando en edad muy temprana, a menudo desaparecen en la adolescencia. Al menos por una vez los ataques en los niños con Angelman pueden ser muy difíciles de tratar.

La parte fundamental en la evaluación de un ataque es la relación de los hechos pasados. Sin un historial adecuado, el diagnóstico de los ataques y su tratamiento racional es imposible. La mayoría de las veces, con un tratamiento a base de medicamentos anticonvulsivos, los niños con Angelman no mejorarán inicialmente y muchos pueden empeorar. A veces tienen síncopes que no son ataques. El contexto en el cual los síncopes se manifiestan son: sueño o insomnio, aburrimiento, excitación cólera, de pie o sentados, acontecimientos acelarados; es importantes detectar los síncopes. Se pueden obtener características históricas adicionales para añadirlas al diagnóstico. Sólo después de un cuidadoso historial, las evaluaciones adicionales de exámen físico, después el electroencefalograma y, posiblemente, los estudios de imagen, podrán ser valiosos. Los ataques suelen ocurrir al anochecer entre el sueño y el insomnio, a pesar de que pueden ocurrir en cualquier instante. Los síntomas más corrientes son la fiebre y la pérdida del sueño.

Los ataques llegan muchas veces sin motivo alguno y los eventos que les siguen a menudo no son ataques epilépticos. Es siempre importante mantenerse imparcial acerca del diagnóstico de los ataques. Cuando crees estar seguro de los síntomas que aparecen en un niño puede ser que estés completamente equivocado o que los mismos cambien.

Es muy importante distinguir entre ataques y síndromes epilépticos. Los niños con un síndrome epiléptico, como el síndrome de Angelman, pueden tener distintos tipos de ataques. Contrariamente, niños con el mismo tipo de ataques pueden tener distintos síndromes epilépticos. Los síndromes epilépticos pueden relacionarse a su localización (debidos a alguna deformidad localizada en el cerebro) o ser generalizados (surgiendo profundos en el cerebro y apareciendo en los electrodos EEG del pericráneo de vez en cuando. Pueden ser secundarios (o sintomáticos) de alguna deformidad cerebral o bien primarios y no asociados con ninguna deformidad cerebral conocida. Los niños con Angelman tienen una epilepsia secundaria (sintomática) generalizada. El tipo más común de epilepsia primaria generalizada es tan corriente que se suele considerar como no epilepsia. Esta condición es conocida como "ataques febriles", ocurre en niños normales y es a menudo heredada como un rasgo dominante autosomático (como ojos castaños). Es importante distinguirla de otros tipos de síndromes epilépticos en los cuales la fiebre dispara los ataques. La fiebre es el factor principal que desencadena los ataques en la mayoría de los síndromes epilépticos. La fiebre produce ataques en los niños con Angelman pero los ataques febriles no son corrientes.

TIPOS DE ATAQUES EPILEPTICOS

A continuación se detalla una lista simplificada de los principales tipos de ataques epilépticos. La compresión de sus características ayudará a incluirlos o excluirlos en los distintos diagnósticos. Muchos creen en convulsiones tónico-clónicas al referirse a ataques. Esta clase de ataques no son comunes en los niños con Angelman, pero muchas otras clases pueden ocurrir.

Las convulsiones tónico-clónicas consisten en una fase tónica inicial con rigidez del cuerpo y los miembros. La fase segunda consiste en espasmos clónicos. Los espasmos clónicos son una rápida contracción muscular seguida de un largo período de relajación que da la sensación de control de los movimientos. La correlación con EEG consiste a menudo en rápida agitaciones en la fase tónica seguidas de una disminución de la velocidad de las mismas y la aparición de pasajeras oleadas de picos. Cada pico está asociado con un espasmo muscular y durante la fase tónica los espasmos son tan rápidos que no hay tiempo para descansar de uno a otro. Después de los síncopes el niño se siente flojo y somnoliento pero puede estar confuso y combativo. Los estados convulsivos epilépticos prolongados (ataques continuados de una duración mayor de entre 30 y 60 minutos) pueden dañar el cerebro o conducir a la muerte y esto es una emergencia médica. Los ataques de ausencia consisten en la pérdida de conocimiento sin convulsiones. Suelen ser breves duran menos de diez segundos, y pueden ir acompañados de movimientos automáticos como chuparse los labios o manosear o revolver la ropa.

Los ataques típicos de ausencia que ocurren en la epilepsia primaria de ausencia generalizada (llamada antiguamente epilepsia "petit-mal") son a menudo de este tipo. Pueden ocurrir hasta 200 veces al día, a pesar de que los observadores no pueden señalar más de unos 20 diarios. Los niños con Angelman tienen a menudo ataques de ausencia atípicos. Los ataques son a menudo más largos y pueden tener más movimientos parecidos a manosear o rascar que los ataques de ausencia típicos. El estado de ausencia epiléptico ocurre en los niños con Angelman que suelen tener ataques durante horas o meses.

Los ataques mioclónicos consisten en un solo espasmo de un músculo o grupo de músculos. Cada espasmo es un ataque. Si hay varios espasmos son a menudo fortuitos y arrítmicos. Los espasmos pueden ser sutiles o bien implicar una contracción masiva de todos los músculos del cuerpo. Los ataques mioclónicos suelen ocurrir en niños con epilepsia generalizada primaria o secundaria. Los ataques mioclónicos pueden ir seguidos de breves contracciones tónicas y confusión momentánea. Estos desvanecimientos se transforman en otra clase de ataques llamados ataques de "caida" por pérdida de tono muscular momentanea (llamados también ataques "astáticos" y "acinéticos"). En estos momentos a los niños se les puede caer ligeramente la cabeza, caer en el suelo o contra la mesa sin la posibilidad de protegerse. Estos niños necesitan a menudo protegerse la cara y la cabeza con un caso.

Los ataques complejos parciales implican alguna alteración del conocimiento. La persona puede ser sensible al entorno pero por lo general no puede memorizarlo. Los síncopes pueden ir acompañados de sensaciones raras como malos olores, cosas ya vistas (dejà vu) o nunca vistas (jamais vu) o micropsia. Voltear la cabeza y los ojos en una dirección puede ser parte de un ataque complejo parcial. A veces el cuerpo entero da vueltas o la persona puede andar en círculo. Los ataques simples parciales implican solo los movimientos motores (casi siempre clónicos) sin alterar el conocimiento. Cualquier alteración en la percepción o la memoria le traduce en un ataque complejo parcial.

Los ataques producidos por reflejos son poco corrientes pero ocurren en algunos niños Angelman. Los ataques pueden ser de cualquier tipo. Cualquier acontecimiento que aparentemente no tiene nada que ver con la epilepsia desencadena el ataque. La medicina a menudo no ayuda. Los ataques de susto son a menudo mioclónicos pero pueden ser convulsivos. Un ruido repentino e inesperado, como una llamada telefónica, puede producir el ataque. Pueden ocurrir ataques producidos por la comida sólo pensando en ella. Los niños tienen a menudo ataques a la hora de comer, a veces se recuperan de esos síncopes y continúan comiendo. Orinar puede producir ciertos ataques. Raramente, estímulos complejos, tales como leer cierta palabra u oír una melodía dada puede producir el ataque.

SINCOPES O DESVANECIMIENTOS QUE NO SON ATAQUES EPILEPTICOS

El síncope por espanto es la dolencia más corriente que no se convierte en un ataque. A menudo el profesor nota estos síncopes cuando el niño mira fijamente a la ventana o a cualquier cosa en la clase. El niño puede no responder cuando se le llama por su nombre pero corrientemente vuelve en sí cuando se le toca o se le sacude ligeramente. Los desvanecimientos no suelen ocurrir cuando el niño se interesa vivamente en algo. Muchos de estos niños son impulsivos y alocados. Los niños con Angelman tienen a menudo esta clase de síncopes que es casi imposible distinguir de los ataques de ausencia. La diferencia importante es que en los síncopes por espanto no existe un verdadero cambio de conciencia.

Los tics son comúnmente mal diagnosticados como ataques. Los tics son movimientos repetitivos estereotipados, a menudo del cuello o la cara, que tienden a incrementarse cuando el niño es alocado o está bajo presión. Los tics son bastante corrientes a pesar de que mucha gente que los tiene lo niega. No ocurren durante el sueño.

Los arranques de cólera son corrientes en todos los niños y en los niños con Angelman. A veces parece que los niños pierdan el control sin ninguna razón. Sin embargo, un estudio cuidadoso revela que algún acontecimiento se avecina. Durante los síncopes el niño puede mostrarse irracional y no responder a las órdenes o a los intentos de calmarle o apaciguarle. Los síncopes pueden durar hasta más o menos una hora Después el niño se siente agotado y suele dormirse.

Un síncope es simplemente un desmayo. Suele decirse que los síncopes solo ocurren cuando el niño está de pie y sin moverse. Una anécdota típica es que en la edad escolar una niña pierde de repente el conocimiento cuando por la mañana está de pie y su mamá le cepilla el pelo. Puede ponerse más rígida e incluso tener algunas sacudidas clónicas durante ese momento. Su color puede ser muy pálido e incluso azulado. Los chicos también se desmayan. Los síncopes que dejan sin respiración ocurren generalmente en niños normales de uno o dos años de edad. El niño exhala y luego no puede inhalar. La pérdida de conocimiento puede ir acompañada de rigidez e incluso de algunos espasmos. A menudos estos niños tienen otros síncopes de falta de respiración sin pérdida de conocimiento. Una característica importante es que la cólera o el dolor, especialmente un dolor inesperado, preceden siempre a estos síncopes.

El vómito cíclico es a menudo una manifestación de migraña infantil. Puede ser difícil de distinguirlo de un ataque. A veces los vómitos van asociados con los ataques o con el estado irregular del funcionamiento del cerebro después de los ataques. El reflujo gastroesofágico puede producir repentinos casos de rigidez y color azulado en los niños. Algunas veces la cabeza se inclina a la derecha con el cuello extendido en respuesta a una irritación del esófago. Esto se llama Síndrome de Sandifer. La obstrucción intestinal o la hernia de hiato pueden producir síncopes parecidos.

La masturbación a veces conduce a un estado durante el cual el niño no responde al entorno y puede tener un aspecto de sofoco, ruborizado. Ello se encuentra más a menudo entre niños con un desarrollo retardado y no implica ningún interés sexual irregular.

Los terrores nocturnos son episodios de miedo que duran unos pocos minutos y durante los cuales el niño aparece completamente insensible. Después del síncope el niño suele caer de nuevo en un profundo sueño. Se sabe que estos síncopes sólo ocurrente durante el sueño profundo, generalmente una o dos horas después de que el niño se acueste. También ocurre al andar dormido (sonámbulo) durante el sueño profundo y puede confundirse con un ataque.

AYUDAS ADICIONALES PARA EL DIAGNOSTICO

El testimonio de los padres sobre los ataques de sus hijos son la piedra angular para el diagnóstico. Las descripciones de otras personas, como la de un profesor, ayudan a menudo. Los video domésticos de los ataques son casi siempre más precisos que las palabras para expresar los aspectos importantes del síncope.

La electroencefalografía es un medio corriente para diagnosticar y tratar la epilepsia. Un electroencefalograma realizado entre dos crísis es a menudo de ayuda, particularmente cuando se encuentra una irregularidad que apoya el diagnóstico clínico. Por otra parte, los niños con Angelman casi siempre dan un electroencefalograma anormal, sin tener en cambio ataques. Además, puede que no tengan crísis de ataques aunque los ataques epilépticos estén bien controlados. El diagnóstico de los ataques no puede hacerse solamente por un electroencefalograma a menos que se produzca un síncope durante el mismo. Por lo tanto, son útiles los registros electroencefalográficos en ambulatorios o en la casa es de gran utilidad un vídeo en el cual el electroencefalograma se registra simultáneamente con las imágenes de televisión. Estos medios requieren que los ataques sean frecuentes o bien causados por algún cambio ambiental.

Los estudios de imágenes son a menudo de gran ayuda al definir las causas de los ataques después de que se ha establecido el diagnóstico. Cuando se conoce la razón del ataque en los niños con Angelman no es necesario un CMRI o CT.

UN METODO RACIONAL PARA EL TRATAMIENTO DE LA EPILEPSIA

La primera decisión para el tratamiento de la epilepsia es saber si los síncopes son ataques. Después la siguiente decisión es saber si dichos síncopes han de ser tratados., Normalmente los ataques no dañan el cerebro pero pueden perjudicar seriamente su funcionamiento cotidiano. Los efectos secundarios de los medicamentos antiepilépticos (AED), en particular el fenobarbital, en la conducta y cognitivos, pueden ser más dañinos que los ataques por sí mismos. En segundo lugar, a menos que las dosis sean debidamente controladas y la tolerancia del enfermo sea excelente, el tratamiento crónico con medicamentos antiepilépticos no va a cambiar la frecuencia ni la intensidad de los ataques. Los estados epilépticos prolongados son una excepción a la regla de que los ataques no dañan el cerebro. Del cinco al diez por ciento de los niños con un estado epiléptico convulsivo puede morir.

Los niños con ataques poco frecuentes o con periodos de ataques prolongados o repetitivos pueden beneficiarse con un tratamiento agudo de AED administrado por sus padres o incluso por la enfermera de la escuela. El lorazepan es particularmente adecuado ya que es absorbido rápidamente por las membranas mucosas del paladar, la nariz o el recto. Es posible poner un comprimido entre los dientes y el paladar incluso durante la convulsión. El medicamento puede también ser absorbido, aunque un poco más lentamente, si el niño se traga el comprimido. Otra manera de aplicar el lorazepan es a base de medicina líquida en la nariz. Los riesgos de depresión respiratoria e hipotensión son bajos. La administración de diazepan a través del recto es también aconsejable para un tratamiento agudo. El tratamiento de esta forma puede evitar, para muchos niños, los riesgos y los gastos relacionados a su transporte al servicio de urgencias de un hospital.

TRATAMIENTO CON MEDICAMENTOS ANTIEPILEPTICOS

Los niños con el síndrome de Angelman tienen epilepsia generalizada secundaria (sintomática). Sin embargo, no es extraño que los medicamentos probablemente mejores para los niños con Angelman sean los mismos que se utilizan para niños con otros tipos de epilepsias generalizadas sintomáticas. Los medicamentos para la epilepsia de la "vieja reserva" son el fenobarbital y la fenitoina (Dilantin). El fenobarbital y la fenitoina tienen pocos efectos en ataques generalizados que no sean convulsiones clónico-tónicas. En mi opinión ninguno de estos medicamentos es demasiado adecuado para el síndrome de Angelman. Es importante tener en cuenta que los niños con Angelman son muy variables. Lo que es bueno para un niño puede no serlo para otro. Algunos niños con Angelman siguien teniedo ataques a pesar de un cuidadoso control de sus medicinas. En este caso el opbjetivo del tratamiento es controlar los ataques con el mínimo de medicinas con efectos secundarios.

VALPROATO (Depakine, Depakote): ha sido un remedio milagroso para los niños con epilepsia generalizada primaria y secundaria, incluídos los niños con el síndrome de Angelman. El Valproato tiene pocos efectos secundarios pero puede producir somnolencia e hiperactividad parecidas pero menos agudas que el fenobarbital. La subida de peso y algunas pérdidas de cabello son los ligeros efectos secundarios. En dósis altas pueden reducirse las plaquetas con el riesgo de hemorragias. El Valproato ha sido asociado con el síndrome de Reye que consiste en una enfermedad aguda del cerebro y del hígado que causa la muerte. Esto ocurre casi siempre con niños menores de dos años y con tratamiento antiepiléptico múltiple. Este grupo está en peligro por su deficiencia en plasma carnitine. Hay cierta evidencia teórica de que la administración de carnitine en grupos de alto riesgo puede reducir este riesgo. En niños mayores sanos el riesgo de hepatoencefalopatía por Valproato es muy pequeño. El tratamiento con un medicamento con Valproato, como cualquier antiepiléptico, reduce a menudos los efectos secundarios y mantiene sin embargo el control de los ataques.

BENZODIAZEPINAS (Ativan, Valium, Tranxene, Klonopin, Mogadon, Frisiun, Versed) :pueden ser adecuados para ataques mioclónicos y de otro tipo. Son muy importantes para el control a corto plazo del estado epiléptico. Pueden tener efectos secundarios prohibitivos de sedación, aumento en la salivación y control difícil de la respiración. Algunos niños experimentan un marcado empeoramiento de su conducta. Las Benzodiazepinas pueden dejar de actuar después de entre semanas o meses de tratamiento porque el cuerpo equilibra su presencia. El lorazepan (Ativan) está indicado como un medicamento de urgencia que puede darse como comprimido, como líquido en la nariz o en el recto, incluso en niños que estén incoscientes.

ETOSUXIMIDA(Zarontin): es esencialmente eficaz sólo para epilepsias primarias generalizadas de ausencia (epilepsia pequeño mal en términos antiguos) pero no para los ataques atípicos de ausencia del síndrome de Angelman. Lupus es la reacción más raramente inquietante e inesperada.

FENOBARBITAL y demás de la misma familia, primidone (Mysoline) y mefobarbital (Mebaral) :son los medicamentos antiepilépticos más antiguos de los que actualmente se suministran. Estos medicamentos, aparte de raras pero agudas e incluso fatales reacciones alérgicas, raramente causan graves efectos secundarios sistemáticos. Sin embargo, hiperactividad o somnolencia pueden interferir seriamente con la escuela y con el desarrollo social y cognitivo.

FENITOINA (Dilantin): es mucho mejor que el fenobarbital en cuanto a efectos secundarios en términos cognitivos y de conducta. Los efectos cosméticos de hipertrofia en las encías, aspereza facial y falta de pelo limita suy ineficacia a largo plazo en los niñas más que en los adultos. Las dosis de fenitoína a menudo no se correlacionan bien con los niveles de sangre. Más adelante pueden ocurrir niveles irregulares altos o bajos sin cambiar la dosis incluso con buena tolerancia. La fenitoína puede causar graves reacciones alérgicas y a menudo reacciones cruzadas con carbamazepina. No es muy eficaz contra los ataques mioclónicos o de ausencia o los ataques de "drop".

CARBAMAZEPINA (Tegretol, Epitol): tiene alguna semejanza con el fenitoína. Es particularmente eficaz en los ataques parciales. No es muy eficiente para la mayoría de los niños con el síndrome de Angelman que tienen ataques generalizados distintos a las convulsiones generalizadas tónico-clónicas. Al igual que el fenitoína, la carbamazepina tiene pocos efectos secundarios cognitivos y de comportamiento. Los síntomas tóxicos más comunes son el vértigo, la doble visión y las molestias abdominales. Estos ocurren casi siempre cuando se empieza o se aumenta el tratamiento. Niveles tóxicos de carbamazepina o de fenitoína pueden ocasionar ataques. Algunos niños con el síndrome de Angelman pueden tener un aumento considerable en ataques de ausencia cortos pero frecuentes o bien en ataques de caida si se los trata con carbamazepina.

ACTH :es una pequeña hormona proteínica que produce que el organismo libere cortisol, un tipo de esteroide. Se relaciona con diversas otras pequeñas proteínas que actúan activamente en el cerebro. Por qué ayuda en las convulsiones no se sabe. Los esteroides como la Prednisona también impulsan a los ataques pero no son tan efectivos como la ACTH. La ACTH y la Prednisona tienen muchos efectos secundarios, incluídos el aumento de peso, la diabetes, reblandecimiento de los huesos, debilidad muscular y una anormal inmunidad. Estos medicamentos pueden ser utilizados solo durante un corto plazo y después dejados de lado. Algunas veces la mejora en los ataques dura por largo tiempo después de que se ha parado el medicamento. No se ha aprobado ningún nuevo medicamento antiepiléptico en los Estados Unidos desde hace más de quince años. En los últimos dos años, 1994-1995, tres nuevos medicamentos antiepilépticos han salido al mercado y otros se están probando. Ello significa un buen augurio en cuanto a una nueva era en el tratamiento de la epilepsia, con un mayor control de los ataques y menos efectos secundarios para la mayoría de los niños. También es preciso que los neurólogos y los pediatras sean más conscientes de los usos y limitaciones de estos medicamentos antiepilépticos.

FELBAMATO (Felbatol): es un nuevo producto para el tratamiento de la epilepsia. Su mecanismo de acción no está claro pero es eficiente para epilepsias parciales y generalizadas. El felbamato se consideró inicialmente libre de efectos secundarios graves, sin embargo, después de que el medicamento fue lanzado a la venta por la FDA, se descubrió que, en un promedio de 21 pacientes entre 100.000 al año, se desarrollaba anemia aplástica. Dos de dichos pacientes murieron. Otros enfermos tuvieron problemas del hígado posiblemente debidos al felbamato. Por lo tanto y durante cierto tiempo Carter-Wallace y la FDA no recomendaron su uso. En la actualidad el felbamato está disponible para aquellos casos en que la gravedad de la epilepsia justifica su uso. El felbamato raramente produce somnolencia o sordera cognitiva pero sí produce trastornos en el sueño. Es común la pérdida de peso debido a falta de apetito. Un problema ocasional son las náuseas. En oposición al tratamiento corriente de un solo medicamento, el felbamato puede tener ciertas ventajas cuando se le combina con valproato.

GABAPENTIN (Neurontin): se recomienda como ayuda en la medicina para ataques parciales pero también puede ser eficaz contras los ataques generalizados. Tiene pocos efectos secundarios conocidos, los más comunes son la somnolencia y la ataxia, no se metaboliza en el hígado y por lo tanto puede ser útil para los niños con problemas de hígado. Más recientemente algunos epilepsicólogos han encontrado reacciones de excitación o hiperactividad en algunos niños tratados con gabapentin.

LAMOTRIGINA (Lamictal): es un nuevo medicamento antiepiléptico que bloques la emisión de glutamato excitante neurotransmisor. No es eficaz en los ataques parciales y en las convulsiones tónico-clónicas pero puede resultar útil en las epilepsias generalizadas sintomáticas. La lamotrigina parece tener una baja toxicidad.- Puede producir una fuerte erupción especialmente si la dosis se aumenta demasiado rápidamente. Hay quien nota sordera o falta de memora al usar lamotrigina.

VIGABATRINA (Sabril): es un potente anticonvulsivo que promete para el tratamiento de epilepsias generalizadas y refractarias parciales. El efecto secundario más corriente es la somnolencia. Los trastornos en el comportamiento ocurren raramente. Este medicamento ha resultado seguro para el género humano en extensivos estudios realizados, pero ha causado algunos cambios en el cerebro de ciertos animales.

Se ha utilizado en los ataques desde el año 1920 dieta cetogénica . Esta dieta requiere que del 50 al 90% de las calorías totales provengan de grasas. Esto causa un cambio en el metabolismo del cuerpo ya que esta grasa se quema por la energía en lugar de almacenarla como grasa corporal y como depósito de colesterol. La grasa no puede quemarse completamente en la dieta sin el azúcar o las proteínas. Cuerpos cetónicos, los productos incompletos del metabolismo graso, pueden ser usados directamente como energía para el cerebro. Se desconoce completamente por qué la dieta cetogénica ayuda en el control de los ataques. La parte más difícil de esta dieta es ceñirse a ella. La reciente divulgación cetogénica por la Fundación Charlie hace que su tolerancia sea más fácil. Algunas afirmaciones sobre la eficacia de esta dieta y especialmente que puede curar completamente la epilepsia son un tanto exageradas.

OXIGENO: es suministrado a menudo por el personal sanitario durante los ataques como parte de su labor pero raramente es útil o necesario.

OTROS MEDICAMENTOS QUE PUEDEN SER UTILES EN EL SINDROME DE ANGELMAN

ESTIMULANTES (metilfenidato (Ritalin), pemoline (Cylert), dexedrine, metamfetamina) pueden ser útiles para el cuidado de los problemas del síndrome de Angelman. Con estos medicamentos muchos niños experimentan un peor comportamiento y algunos pocos tienen peores ataques.

ANTIDEPRESIVOS TRICICLICOS (Imipramina (Tofranil), amitriptilena (Elavil) es más difícil que empeoren el comportamiento si bien no son tan eficaces como los estimulantes para mejorar la vigilancia. Tienden a producir cierto insomnio.

NUEVOS ANTIDEPRESIVOS QUE ACTUAN EN EL METABOLISMO DE SEROTONINA (Sertralina (Zoloft), buspirona, fluoxetina (Prozac) pueden ayudar o empeorar la agitación e hiperactividad y los ataques de los niños con el síndrome de Angelman. Deberían ser usados con cautela y con una cuidadosa vigilancia.

CLONIDINA (Catapres): es una medicina para la presión arterial que ayuda para el control de comportamientos violentos y de fuertes arranques. Su mayor efecto secundario es el insomnio.

PIRACETAM . Un reciente programa de la televisión difundía el piracetam como tratamiento para el síndrome de Down. Se utiliza para intensificar la memoria y el pensamiento en los enfermos de dislexia y Alzheimer, pero su eficacia no ha sido probada. Parece tener alguna propiedad para myoclonus pero no para ataques mioclónicos. Puesto que es un estimulante cerebral, hay el riesgo teórico de que pueda empeorar los ataques.

¿QUE PUEDEN HACER LAS FAMILIAS?

Las familias que tienen más éxito en la ayuda y vigilancia de sus niños con el síndrome de Angelman son las que trabajan en equipo con sus doctores, personal docente, amigos y vecinos. Los profesionales están obligados a formar parte del equipo también. El primer paso para tener éxito en el tratamiento es comprender al máximo lo que se está tratando. Si se trata de un ataque ¿de qué clase? ¿Es otra clase de síncope o comportamiento?. El siguiente paso es fijar los objetivos del tratamiento. Es primordial el conocimiento de las limitaciones y riesgos, y de las ventajas de los medicamentos y otros tratamientos. Finalmente, el estar de acuerdo con el tratamiento proyectado es indispensable para obtener las mayores ventajas y para decidir si el tratamiento conduce o no a la meta deseada. Cuando renunciar debería ser una decisión conjunta entre los padres y los profesionales. Los niños son todos distintos y la medicina casera no tiene lugar. Cada niño tiene un gran valor y Dios está por encima de todo. Necesitamos trabajar juntos para hacer cuanto podamos y ayudarnos unos a otros cuando las cosas no vayan por el buen camino

Según la Fundación del Síndrome de Angelman (ASF), el síndrome es un desorden neurológico, asociado a un retraso mental. El primer diagnóstico data de 1965, por el Doctor Harry Angelman. Este médico inglés difundió los descubrimientos que hizo con niños que presentaban algunos síntomas, hoy característicos del síndrome de Angelman. Su publicación inicial sobre el síndrome de Angelman trataba del estudio de 150 casos. Hoy en día más de 800 casos están censados por la ASF, de los cuales, 500 están en los Estados Unidos. En el diario de la ASF, se indica que hay miles de casos no reconocidos, no diagnosticados, confundidos con el autismo, la parálisis cerebral u otras enfermedades. Hay pocas fuentes de información sobre este síndrome. Además, mucha de la información escrita está dirigida a los médicos, no a los padres. Sin embargo, los padres tienen la necesidad de leer publicaciones que, a la vez de informativas, les resulten útiles sin ser demasiado clínicas y técnicas. Por ejemplo, los padres deben saber que, salvo para el tratamiento de las crisis, no necesitan ningún tratamiento médico específico, al igual que los pronósticos más recientes indican una esperanza de vida normal para las personas aquejadas por este síndrome.

Desgraciadamente, el primer contacto de los padres con el síndrome de Angelman es, por regla general, duro y desconcertante. Cuando los padres saben que su hija/o está afectado por el síndrome, la única información que tienen es una hoja fotocopiada que reciben con informaciones generales sobre la enfermedad. Allí se enumeran las capacidades y competencias que el niño/a no podrá tener jamás, o que podrá alcanzar con un esfuerzo considerable. Salvo las buenas palabras de apoyo, ninguna o muy poca información práctica está disponible, por lo general, para ayudar a los padres a afrontar las dificultades de su hijo. La primera reacción es de tristeza, desesperanza y frustración. Sin embargo, una vez asumida esta circunstancia, es importante orientar todos los esfuerzos en una dirección más constructiva, recogiendo información de interés para los padres y resumiéndolos en una guía que cubra aspectos como los síntomas característicos del síndrome. Esta guía integrará además de los diagnósticos, pronósticos y estrategias de comunicación y de educación de los niños, incluso consejos de otros padres.

Con este objetivo ya se realizó un estudio y se envió un cuestionario a 288 familias de la ASF en Florida, incluyéndolo en su circular trimestral. De los 179 que llegaron cumplimentados, 85 eran niños y 94 niñas. La edad media de los niños era de 9 años, el mayor tenía 14 y el más joven 4. Sólo 6 familias declararon tener más de un niño con el síndrome. Estos cuestionarios sirvieron de base para el primer estudio, otras informaciones nos las proporcionó la ASF, los médicos, los genetistas y terapeutas.

El Doctor Roy Smith, de la Universidad Mary Washington estableció la metodología de evaluación de los cuestionarios. Esta metodología definió un valor numérico para cada respuesta posible al cuestionario. Los datos extraídos del estudio fueron integrados en una plantilla y luego analizados estadísticamente. Los resultados fueron resumidos e incluidos en el presente documento, pensando en difundirlos a través de la ASF.

Características del Síndrome

Siendo el resultado de un sondeo, esto es una lista de especificidades comunes de comportamiento y características del síndrome de Angelman, comportamientos que no son completos dentro de la literatura clínica, pero de interés notable para los padres:

Necesidad de contacto.

Se distraen fácilmente.

Comen de forma autónoma.

Aprecian las fotos y los videos suyos y de su familia.

Les gusta reflejarse en los espejos y en el agua.

Les gusta nadar y jugar en el agua.

Están dotados de buen sentido del humor.

Pueden aprender un lenguaje de signos modificado, utilizando una comunicación por medio de imágenes.

Poseen buena memoria para los rostros y los lugares.

Tienen el sentido del tacto más desarrollado.

Es muy sociable y positivo.

Otras características mencionadas por la ASF son:

Retraso mental importante.

Ausencia de palabra.

Desorden del equilibrio y de la motricidad (rigidez, movimientos bruscos, inestabilidad).

A la edad de 3 años, la cabeza sigue siendo pequeña.

Felices, comportamiento sonriente.

Prensión anormal (alrededor de dos años).

La parte posterior de la cabeza algo achatada.

Dientes pequeños y separados.

Estrabismo.

Piel, cabellos y ojos claros.

Piernas espaciadas, con pies planos y girados hacia el exterior.

Extremidades pequeñas, talla pequeña.

Sudación excesiva, soportan mal el calor.

Lengua, a menudo, salida y mandíbula prominente.

Salivan y mastican excesivamente.

Problemas de alimentación durante la infancia.

Brazos levantados (como una muñeca).

Fracaso en la posición de sentado y reptación alrededor de los 6-12 meses.

Obtener un diagnóstico

Los niños aquejados por el síndrome de Angelman son diagnosticados, a menudo, entre los 3 y 7 años por un neurólogo o genetista. Se constata una deleción en el cromosoma 15 en el 50 u 80 % de los casos. Los sondeos confirman esta constatación, como se puede ver en la ilustración 1.

Según el genetista Joann Bodurtha de la Universidad de Medicina de Virginia, la deleción es aleatoria, y no se suele trasmitir. En aquellos casos en los que no hay una deleción, el cromosoma está modificado, lo que hace pensar en que los padres son los portadores potenciales. Hay, por tanto, un 25 % de posibilidades de que otro hijo pueda estar afectado por el síndrome. Esta conclusión se confirma también con el presente estudio.

Sobre 6 familias que tenían más de un hijo con el síndrome, todas indicaron que en sus informes médicos se mencionaba la ausencia de ruptura en los cromosomas. Para los padres que se plantean tener otros hijos, el hecho de saber si hay o no deleción en el cromosoma es de vital importancia. Por eso se les aconseja hacerse un estudio cromosómico que permita a los padres entrar en contacto con el genetista con quién podrán llevar a cabo un estudio de las posibilidades de tener otros hijos. En diferentes universidades de los Estados Unidos y en Centros de Investigación, hay estudios en curso sobre las formas de transmisión del síndrome de Angelman.

Consideraciones médicas

Los problemas médicos giran, principalmente en torno a la gestión de las crisis. Sobre las 179 encuestas, el 75 % de los niños tienen crisis. Como se indica en la ilustración 2, casi la mitad de los niños que sufren crisis, estaban tratados con Depekote (ácido valpróico). Los otros tratamientos posibles son a base de Klonopin, fenobarbital o combinaciones de varios medicamentos.

Encontrar el buen medicamento o la buena combinación de medicamentos puede resultar difícil, hacerlo de forma que el niño lo tome también puede resultar problemático. El medicamento se suele administrar por vía oral, directa o indirectamente. La forma directa más fácil es utilizar una jeringa o un cuentagotas.

El método indirecto más extendido (entre el 55 % de los encuestados), es esconder el medicamento en la comida, por ejemplo, metiendo partículas de Depekote en el helado o los pasteles. Sin embargo, este método puede presentar aspectos negativos. Por ejemplo, un padre contaba que, cuando su hijo era más joven, rechazaba, uno tras otro, todos aquellos alimentos en los que se le había escondido el medicamento. Finalmente, cuando el niño creció, se hizo menos difícil.

Aparte de las crisis, no parecen existir otros males relacionados con el síndrome de Angelman. Sin embargo, como lo sugieren muchos padres con sus comentarios, el hecho de que los niños tengan dificultades a la hora de toser y sonarse, facilita la evolución de catarros en neumonías o en otras infecciones respiratorias.

Cuidados cotidianos, cuidados a domicilio

La documentación y los estudios disponibles indican que los niños con síndrome de Angelman son dependientes durante toda la vida. Los cuidados cotidianos, la integración escolar y un método de comunicación pueden mejorar su independencia. La independencia para los padres es también muy importante. Tanto como los cuidados cotidianos. Una absoluta necesidad. Sobre el 84 % de las familias que pueden acceder a los servicios de ayuda a domicilio, el 65 % recurren a él. Los auxiliares a domicilio y las agencias representan el 43 % de los cuidados a domicilio, el resto cubre esta necesidad con la familia y los amigos (ver figura 3).

Cualquiera que sea la localización, los padres debes pagar entre 3 y 10 dólares americanos cada hora por el cuidado a domicilio (según la encuesta). 14 de entre ellos indican que cubren estos costes con mutuas privadas o con la seguridad social. Los cuidados a domicilio también implican cierto número de adaptaciones, como se indica en la ilustración 4, por ejemplo cubrir los enchufes, bloquear la apertura de armarios, proteger la habitación del niño, cerrar las puertas, utilizar semi-puertas para la cocina, invertir las cerraduras de las puertas de las habitaciones (todo son sugerencias extraídas de la encuesta). Sin embargo, cuando los niños crecen, estas precauciones dejan de ser necesarias, aunque ellos siguen necesitando una atención continuada.

Escolaridad

Los niños con síndrome de Angelman, requieren un curso y una clase flexible. Se necesitan asistentes que ayuden al profesor y que aseguren una vigilancia y aprendizaje normales. El 34 % de los niños implicados en este estudio, reciben una escolaridad específica, integrándose, cuando es posible, en las clases normales. El 31 % siguen una escolaridad completamente adaptada y el 13 % están totalmente integrados en las clases normales. 4 familias proporcionan a sus hijos la enseñanza a domicilio. 6 están en colegios privados, 12 cuyos niños son más mayores están en residencias colectivas. 2 familias han indicado que recurren a enfermeras por otras afecciones y 7 niños no tenían la edad de ir al colegio cuando se realizó la encuesta. En total, el 85 % de los niños van al colegio público (ver ilustración 5).

En el dispositivo de la escuela pública, un equipo de animadores, médicos y logopedas, ayudan a seguir el plan pedagógico personal. Los ergoterapéutas ayudan a comer y a la motricidad fina. Los psicomotricistas y los fisioterapeutas se ocupan de la ambulación, la locomoción, ayudan a levantar los pies o cambiar de posición.

Los logopedas se concentran en la comunicación verbal o no verbal. Todos estos terapeutas, así como los asistentes, participan en los esfuerzos del profesor sobre el comportamiento del niño y permiten una cierta independencia en los juegos y actividades de la vida diaria. Jill Clayton-Smith señaló en su estudio de 82 pacientes en Inglaterra, que los comportamientos destructivos y la falta de sueño fueron mejorando con terapias del comportamiento. En consecuencia, un trabajo consistente y permanente sobre el comportamiento en la escuela y en el domicilio, permiten al niño ir al baño sólo y desarrollar su propia destreza.

Comunicación

La comunicación es, probablemente, el elemento más vital en el pronóstico de la evolución del síndrome de Angelman, ya que es la clave de la comprensión de las capacidades cognitivas del niño.

El estudio revela una gran disparidad (Ilustración 6) en las capacidades cognostivas evaluadas.Los padres perciben, con frecuencia, mejor, el potencial cognitivo del niño del hecho del sistema de comunicación no verbal que desarrollan. Un padre escribe: La ausencia de palabra, el hecho de que el no pueda ir al baño sólo, sus problemas para andar, hacen que se le considere profundo. Sin embargo, él comprende más de lo que puede expresar.

Los profesionales pasan un tiempo limitado con el niño y, por tanto, tienen mayores dificultades a la hora de evaluar sus capacidades. Esto es debido al hecho de que ellos utilizan la capacidad verbal como medida de la capacidad cognitiva; mientras que los padres utilizan técnicas de comunicación no-verbal. Los dos métodos deben ser combinados para comprender el total de las capacidades cognitivas del niño.

Si el 88 % de los niños no pueden hablar, ¿cómo se pueden comunicar?. Como muestra la Ilustración 7, la mayoría de los niños se comunican de forma íntima utilizando sonidos, movimientos de manos, gestos, moviendo su cabeza para decir si y no, utilizando el movimiento de los ojos y otros lenguajes corporales.

Sin embargo, la comunicación electrónica se potencia en el entorno escolar (son comentarios extraídos del estudio). También se les anima a comunicarse vocalmente a partir del momento en que ellos comprenden lo que se dice.

El proceso pedagógico debe seguir estas grandes líneas:

Facilitar el juego potenciando la imitación y / o el juego independiente.

Animar al niño a prestar atención utilizando sonidos hablados y no hablados.

Acentuar el seguimiento del comportamiento.

Animar el desarrollo de la palabra y del comportamiento.

Barbara Armstrong también indicaba que los juguetes eléctricos son de gran ayuda, no sólo por la comunicación, sino también por el juego independiente. La revista "Padres excepcionales" menciona otras informaciones sobre la comunicación, importantes para los padres y los terapeutas, particularmente en la página 36 del número de noviembre/diciembre 1992 (que incluye una lista de fabricantes de productos de iniciación), y el total del número de enero de 1995 en el que figuran las direcciones y números de teléfono de todos los organismos y empresas a escala nacional, relativos a los padres con niños distintos.

Notas para los padres

Este estudio muestra que el 65 % de los padres son optimistas en cuanto al futuro de su hijo. Confirmando el estudio de Barbara Armstrong, las familias indican que, a través de las modificaciones del comportamiento, sus hijos pueden progresar y aprender técnicas como comer, bañarse, vestirse, jugar, ir de compras, cocinar, realizar tareas del hogar y viajar. Una familia presenta así su filosofía sobre los medios para ayudar a su hijo: "El 90 % de la información nos llega de un experto: nuestro hijo. Tiene el síndrome de Angelman y sabe lo que puede o no hacer. Nosotros no le impedimos nada, nosotros le educamos. Nosotros no escuchamos a los que nos dicen que él no puede, no debería o no hará." El estudio ha posibilitado también el conocer otras preocupaciones de los padres tales como las vacaciones, las formas de distracción, las preferencias culinarias y los juguetes preferidos. Incluso si esos temas no se tratan en las documentaciones clínicas, son de suma importancia para los padres, porque les ofrecen alternativas que permiten que la vida cotidiana sea más fácil. Por ejemplo, ciertas personas entrevistadas han dicho que jamás cogían vacaciones. Sin embargo, aquellas que sí las toman, prefieren alquilar una casa cerca de un lago o de una playa. El viaje a Disneyland es otro destino que se mencionó, con frecuencia, en la última convención del síndrome de Angelman como favorable. También se sugirieron excursiones de un día, ya que los niños adoran viajar en coche. Las formas de distracción posibles son, por ejemplo, los libros interactivos, balones, juguetes musicales, todo lo que hace ruido, canciones, televisión, parques de atracciones, comer en el exterior, ir al estadio, hacer las compras, natación, bicicleta, pescar, hacer bowling, ir en barco, hacer visitas, columpiarse, escuchar música. Incluso al llegar a la veintena o treintena, a los pacientes con síndrome de Angelman las canciones y el mimo. En lo relativo a la alimentación, todo es aceptable, salvo la carne ( esto depende de la elección de las familias). Los juguetes preferidos son los libros, los juguetes de plástico que puedan llevarse a la boca, los lego, puzzles, espejos, juguetes apilables y cambiantes, juguetes eléctricos. Cuando son más mayores, según los comentarios anexos al estudio, sus gustos televisivos se amplían para incluir las emisiones prácticas, las comedias musicales, las comedias y los reportajes de animales. Las familias informan que sus hijos rechazan las películas en las que los personajes resultan heridos, lloran o están tristes. Los niños ríen y pasan buenos momentos viendo una comedia. Según los padres, les gustan los espectáculos felices y las películas como: El sonido de la música, ET, El mago de Oz, y emisiones como Barney, Barrio Sésamo.

Conclusiones

Globalmente, los resultados de la encuesta completan las informaciones dadas por los doctores, genetistas y la ASF sobre temas como las características, diagnósticos, tratamientos y pronósticos. El estudio ha permitido, además, un acercamiento a la comunicación, demostrando que los métodos verbales y los no – verbales de educación, ayudan, ambos a que los padres y médicos puedan comunicarse con el niño. Uno de los aspectos que no se han tratado en la encuesta es la pubertad. Este tipo de información todavía no está disponible y para tenerla, será necesario llevar a cabo una investigación y estudio más profundos. Finalmente, el síndrome de Angelman es un diagnóstico bastante reciente, sobre el que se están realizando avances en la investigación. Nosotros sugerimos a los padres que permanezcan en contacto con la Fundación sobre el Síndrome de Angelman (ASF) de Florida, apartado de correos 12437, Gainesville, 32604 Florida _ USA, así como con otras familias implicadas. La ASF tiene un papel clave a la hora de mantener en contacto a los padres con los investigadores del síndrome, teniendo en cuenta que son pocas las familias afectadas y pocas las instituciones que trabajan en la investigación. El apoyo y la información continuos son necesarios. Agradecimientos Yo tengo previsto continuar estudiando el síndrome de Angelman desde el punto de vista de los padres y, con los resultados, actualizar este informe. Actualmente, la edad media de los niños aquejados es de 10 años. Cuando crezcan, yo desearía conocer y transmitir información de interés para otras generaciones. Algunos padres solicitan información sobre la pubertad. Este puede ser el objeto de un próximo trabajo.

Síndrome de Angelman

Introducción al Síndrome de Angelman

La primera alteración genética que se relacionó con el Síndrome de Angelman (SA) fue una deleción en el cromosoma 15, en la región q11-q13 del brazo largo. Este hallazgo se evidenció después de realizar un estudio cromosómico de alta resolución en pacientes afectos de SA(1,2).

Actualmente se conoce que los genes implicados en cada uno de estos síndromes (SA y SPW) están localizados en dos zonas distintas dentro de la región 15q11-q13. El gen UBE3A, recientemente localizado en la región SA(3,4,5), es un gen candidato para ser responsable de la aparición del SA.

Genética del Síndrome de Angelman

DEFINICIONES

CROMOSOMA 15

REGION 15Q 11-13

DELECION 15 Q 11 - 13

GEN

"IMPRINTING"

CENTRO DEL "IMPRINTING"

MEIOSIS

METILACION

Este término se utiliza frecuentemente para describir ADN que tiene grupos METILOS (CH3) unidos a ciertas regiones de él. La extensión del grupo "Metilo" puede ser asociada con la inactivación del gen por esto puede jugar un papel muy importante en el proceso del "Imprinting"

MUTACION

UBIQUITINA

UNIPARENTAL DISOMIA

Esto ocurre cuando los dos cromosomas de un determinado par son heredados del mismo progenitor. La presencia de 2 cromosomas 15 de origen paterno produce el Síndrome de Angelman (Uniparental disomía de cromosomas 15 ó UPD15).

CLASES DE TESTS GENETICOS

CROMOSOMA DE ALTA RESOLUCION (CARIOTIPO)

Este era el término aplicado al análisis de cromosomas, el cuando examinaba el cromosoma 15 con alta resolución para detectar grandes delecciones de 15q 11-13. Esta prueba es raramente utilizada hoy, porque usando este método hay grandes delecciones que no se han encontrado.

FISH

METILACION DEL ADN

PRUEBA DIRECTA DE MUTACION UBE3A

PRUEBA GENETICA NORMAL

RIESGO DE HERENCIA EN EL SINDROME DE ANGELMAN

La recurrencia estimada en el síndrome de Angelman puede ser muy complicada y es aconsejable acudir a profesionales en genética para informarse. No obstante, a continuación se dan unas pautas que pueden ayudar a su comprensión:

GRAN Y COMUN DELECION DE q11-13

En este caso hay casi uniformidad de una recurrencia esporádica, sin que se incremente aparentemente el riesgo en la futura descendencia. La común gran deleción ocurre en alrededor del 70% de los casos de Síndrome de Angelman.

MICRODELECCION EN 15q 11-13

MUTACIONES EN UBE3A

UNIPARENTAL DISOMIA EN EL PAR 15

Esto parece ser esporádico. La recurrencia de riesgo en este caso es muy baja (menor del 1%).

ESTUDIOS GENETICOS NORMALES

OTRAS CATEGORIAS

Hay unos pocos individuos Angelman con una organización anormal del cromosoma 15. En estos casos, el riesgo de recurrencia es variable dependiendo de los hallazgos encontrados en los cromosomas de los progenitores.

Principales alteraciones genéticas (origen del SA).

Las alteraciones genéticas que originan el SA tienen como causa común la pérdida o inactivación de genes maternos en la región 15q11-q13. El tipo de alteraciones genéticas descritas hasta el momento y la frecuencia hallada entre los pacientes, son las siguientes:

Delección "de novo" en el cromosoma 15 materno 70-75%

Disomía Uniparental del cromosoma 15 paterno 1-3%

Alteraciones del Imprinting 3-6%

Estudio molecular normal 20-25%

CONCEPTOS

Deleción

Disomía Uniparental paterna(7,8)

Alteración del Imprinting:

Estudio molecular normal:

TECNICAS DE DIAGNOSTICO

Análisis cromosómico

FISH (Hibridación in situ fluorescente)

Estudio de microsatélites (PCR)

Análisis de metilación

Otras alternativas:

CONSEJO GENETICO Y DIAGNOSTICO PRENATAL

El consejo genético para el SA depende del mecanismo molecular que lo origine, que como ha sido comentado anteriormente, este puede ser por:

Reorganizaciones estructurales (inversiones o translocaciones).

Deleciones.

Disomías uniparentales

Alteraciones del Imprinting.

Mutaciones del gen UBE3A.

Alteraciones moleculares no detectadas.

La mayoría de los casos ocurren de forma esporádica, sin embargo algunas familias presentan un riesgo de recurrencia, según se comenta a continuación.

Cuando en la familia hay un individuo afectado con deleción, el riesgo de recurrencia es bajo (1%). El diagnóstico prenatal se realizará mediante el estudio FISH en biopsia corial o en líquido amniótico, para confirmar o descartar la deleción en el feto.

En caso de mutación de Imprinting el riesgo de recurrencia es alto (50%). Se ofrecerá un diagnóstico prenatal en líquido amniótico basado en el análisis de metilación con la sonda KB17 (exón –1 SNRPN).

Si un SA está asociado a una traslocación presente en un padre, se aconsejará realizar el Cariotipo y un estudio de microsatélites en el líquido amniótico.

REALIDADES SOBRE EL SÍNDROME DE ANGELMAN

Introducción

En 1965, el Dr. Harry Angelman, un médico inglés, describió por primera vez a tres niños con características, ahora conocidas, como el Síndrome de Angelman (SA) . Él notó que todos tenían rigidez, andar espástico, ausencia de habla, risa excesiva y crisis convulsivas.

Características físicas y de desarrollo

Desarrollo evolutivo y pruebas de Laboratorio

Rasgos clínicos:

Consistente (100%)

Frecuente (mas del 80%)

Asociado (20 - 80%)

Cromosoma 15

Grupos Genéticos en el Síndrome de Angelman

* = frecuencia estimada de casos. Estos números varían ligeramente de un estudio a otro.

Problemas médicos y de desarrollo

Convulsiones